2024-01-29 06:40

在中重度COVID-19患者中,利伐沙班初始抗凝治疗与肝素预防性治疗的比较:covid - prevention随机对照试验结果


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摘要。

背景

COVID-19与血栓形成前状态相关。目前的指南建议在住院时预防性抗凝。

方法

covid - prevention是一项开放标签、多中心、随机临床试验,纳入了中重度COVID-19患者(≥18岁)和年龄调整结果

主要疗效指标

利伐沙班治疗性抗凝治疗与肝素预防性抗凝治疗相比,并未改善中重度COVID-19患者的临床预后。对于高危的COVID-19患者,治疗剂量的初始利伐沙班是否优于血栓预防图形抽象

介绍

与其他原因的呼吸道感染患者相比,COVID-19患者表现出更高的血栓形成事件风险和更大的疾病严重程度[1,2]。炎症反应加剧,细胞因子和趋化因子分泌增加与中重度COVID-19的不良临床结果相关[3]。免疫血栓形成不仅以严重炎症为特征,还包括内皮功能障碍、血小板高反应性和凝血激活,增加了微血管和大血管床血栓形成的风险[4,5]。这些血栓形成事件影响肺的微血管和大血管,导致呼吸系统症状,直至严重的急性呼吸窘迫综合征[6]。深静脉血栓形成、肺栓塞、脑卒中、心肌梗死等静脉和动脉血栓栓塞事件在COVID-19患者中的发生率更高[7]。d-二聚体是一种用于鉴别血栓性并发症高危患者的临床标志物[8,9]。一些研究调查了d-二聚体升高的COVID-19患者是否需要更强的抗血栓治疗来预防血栓栓塞事件[10]。第一批比较治疗性抗凝和预防性抗凝与不抗凝的研究显示,抗凝组血栓事件减少,有助于降低死亡率和插管率[11,12]。ESC对中重度COVID-19住院患者抗血栓治疗的建议建议仅在开始时使用肝素进行预防性抗凝[13,14]。当时有几项研究探讨了肝素治疗性抗凝对中重度COVID-19患者临床转归的影响,后者在重症监护病房治疗[15,16]。治疗抗凝与ICU患者大出血事件增加相关。鉴于COVID-19危重症患者出血发生率较高,不建议在covid - prevention启动时对该患者人群应用治疗性抗凝治疗[16]。

非维生素K依赖的Xa因子口服抑制剂(NOAC),如利伐沙班,由于其预防血栓事件的有效性和安全性,被广泛用于血栓预防[10,17]。在covid - prevention期间,尚未开展将NOAC用于COVID-19患者抗凝血的临床试验。因此,covid - prevention不仅旨在测试治疗性抗凝与预防性抗凝的效果,而且还旨在测试NOAC作为抗凝剂在这些患者中的适用性。此外,d-二聚体水平的变化可能比仅监测血栓事件的发生更敏感地表明抗凝对凝血系统的影响。世界卫生组织用于评价肺部疾病患者临床转归的7类有序量表是评价肺部疾病患者治疗效果的敏感指标。因此,我们在中重度COVID-19和d-二聚体升高的患者中进行了一项随机对照试验,比较了利伐沙班治疗性抗凝与d-二聚体预防性肝素抗凝的效果,并采用WHO的7类顺序量表作为临床结局的衡量指标。

方法

研究设计

covid - prevention试验是一项开放标签、多中心、随机、对照的临床试验,患者为中重度COVID-19疾病患者,且d-二聚体浓度升高定义为血栓形成前高风险。该研究包括德国14个试验点的患者。该试验的主要目的是评估利伐沙班治疗性抗凝治疗7天后的抗血栓效果,并将预防性剂量的肝素(未分离肝素或低分子量肝素)作为标准护理(SOC)进行预防性抗凝治疗。不幸的是,2021年3月至4月德国新冠肺炎发病率下降,导致无法及时招募最初计划的400多名患者(补充附录1)。由于纳入研究的患者数量比最初计划和预期的要少,因此没有达到检验我们主要假设的统计能力。因此,包括疗效结果在内的研究方案必须进行调整。该修订包括主要和次要疗效结果(补充附录1),已获得监管机构批准。主要疗效终点现在是随机化后第7天作为临床预后指标的d-二聚体浓度,而共同主要疗效终点是随机化后第7天由WHO研发蓝图专家组用于呼吸道感染[18,19]的七类顺序量表测量的临床状态。次要疗效指标为静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞、新发心肌梗死、非出血性卒中、全因死亡或进展到插管和有创通气,直至随机分组后第35天。主要安全结局是致死性或非致死性大出血——根据国际血栓和止血学会(ISTH)标准定义——直到随机分组后第35天。根据ISTH标准,次要安全结局是非重大临床相关出血[20]。一个独立的盲法临床事件委员会对次要疗效结果和安全性结果进行了评判。

根据伦理委员会和联邦药物和医疗器械研究所的当地监管要求,该研究方案得到了批准。该研究方案包括其修订和改编已在clinicaltrials.gov注册(NCT044160048)。一个独立的数据安全监测委员会被指派监督试验的有效性和安全性。由于2021年春季德国第三波COVID-19发病率下降,并且可能无法及时招募最初计划的患者数量,指导委员会决定在2021年6月停止招募。已批准的协议版本以及协议版本2.0的变更摘要见补充附录1。

研究人群

随机分组前14天内经聚合酶链反应(PCR)阳性确诊的中重度COVID-19的门诊或住院成人(≥18岁)符合研究条件。中度病例定义为伴有发热和/或呼吸道症状,并伴有以下肺窘迫体征之一的患者:呼吸频率> 22/min,血氧饱和度≤95%或影像学表现为肺炎。重症是指满足以下任何一项标准的患者:呼吸频率≥30/min,静息时氧饱和度≤93%或PaO2/FiO2比≤300 mgHg[21]。此外,患者的d-二聚体浓度升高(超过正常上限的1.5倍,年龄调整后的截断值为50岁以上,参考范围根据当地实验室)和/或肌钙蛋白T升高2倍正常上限加上以下条件之一:已知冠状动脉疾病,已知糖尿病或积极吸烟。

高风险出血、血小板计数< 90.000/µL、活动性癌症、任何需要抗凝治疗的疾病、使用利伐沙班或肝素的禁忌症、估计肾小球滤过率(eGRF)小于30 mL/min/1.73 m2或接受双重抗血小板治疗的患者以及需要立即入住重症监护病房的危重患者被排除在研究之外。作为COVID-19治疗的一部分,已经接受血栓预防治疗的患者可以纳入研究。完整的资格标准可在补充附录1中找到。

随机化和研究干预

在获得每位患者的书面知情同意后,患者以1:1的比例随机分配,在住院期间接受未分离肝素或低分子量肝素预防剂量的标准护理或利伐沙班治疗性抗凝治疗,随后接受为期四周的利伐沙班血栓预防治疗。随机化是通过一个基于网络的中央系统进行的,并根据以下因素进行分层:地点、性别、年龄(< 65岁vs≥65岁)、肾功能(eGFR≥30 mL/min/1.73 m2和< 50 mL/min/1.73 m2 vs eGFR≥50 mL/min/1.73 m2)、CAD或心力衰竭史(是/否)、入院时的需氧量(需要补充氧气vs不需要补充氧气)和环境(门诊vs住院患者)。

被分配到标准护理组的患者接受预防性剂量的普通肝素或低分子量肝素治疗至少7天或直到出院(如果住院),以较晚者为准。干预组患者接受利伐沙班20mg每日1次(eGFR < 50 mL/min/1.73 m2的患者调整为15mg每日1次),持续至少7天或直到出院(以较晚发生者为准),随后4周服用较低剂量的利伐沙班10mg每日1次,不调整肾功能。在患者进入ICU时,建议从利伐沙班治疗性抗凝转换为预防性肝素抗凝(图1)。这种临床护理由治疗医师根据当地护理标准和现行指南酌情提供。

图1
figure 1

研究流程和疗效结果

基线评估包括人口统计学特征、危险因素、病史和实验室数据。在随机化后第7天和第35天进行随访以评估研究结果。随机分组后第60天通过电话收集额外的安全信息。

统计分析

样本量计算基于第7天的主要终点d-二聚体校正基线值。由于d-二聚体浓度的分布是倾斜的,所以计算是在对数尺度上进行的。基于盲法回顾,假设共同标准差SD = 0.8,与基线的相关性r = 0.5(均在自然对数尺度上)。假设的效应转化为原始尺度上d-二聚体值减少36%。使用协方差分析(ANCOVA)(显著性水平alpha = 0.05,双侧),以基线值为协变量,总样本量为80,即每组40,在第7天,治疗组和对照组之间的平均差异为0.44(在对数尺度上),功率为80%。

随机化后第7天的主要疗效终点d-二聚体经基线测量调整后,通过协方差分析(ANCOVA)转化为对数量表进行分析。该模型包括治疗组和随机化的分层变量(包括部位、性别(男性、女性、多样化)、年龄(< 65岁vs≥65岁)、肾功能(eGFR≥30 mL/min/1.73 m2和< 50 mL/min/1.73 m2 vs eGFR≥50 mL/min/1.73 m2)、CAD或心力衰竭史(是/否)、入院时的需氧量[需要补充氧气vs不需要补充氧气)、设置(门诊患者与住院患者)]为因素,对数基线d-二聚体测量为协变量。以95%置信区间计算两个治疗组第7天d-二聚体的最小二乘平均值,并以95%置信区间和p值检验无治疗差异的原假设,即平均差异(在对数尺度上)为0(显著性水平α = 0.05,双侧)。为了便于解释,结果被转换回原来的测量尺度。使用重复测量(MMRM)混合模型,以基线值和第7天的值作为纵向测量值(在对数尺度上),分析d-二聚体值随时间的纵向影响。该模型包括治疗、就诊、逐就诊交互作用和随机化分层变量作为因素。

共同主要终点,即WHO在随机化后第7天推荐的七类有序量表,根据基线评分进行调整,使用非参数Wilcoxon (Mann-Whitney)秩和检验,将基线评分分为小3或等于3与大3进行分层。治疗效果报告为相对效果,即治疗组观察值小于(更有利)对照组观察值的概率,置信区间为95%。

以治疗组为因素,采用Cox比例风险回归模型分析次要复合终点,即到随机分组后第35天静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞、新发心肌梗死、非出血性卒中、全因死亡或进展到插管和有创通气的时间。由于事件数量少,没有对随机化的分层因素进行调整。报告了95%置信区间的风险比(HR)和原假设的p值H0: HR = 1。次要复合终点显示为Kaplan-Meier曲线。

使用意向治疗人群(IIT人群)进行分析。对被错误地随机分配到错误地层的患者进行分析,就像他们被正确地随机分配一样,即根据他们的基线特征,在他们的真实地层中。

此外,作为探索性分析,主要和共同主要终点在基线时d-二聚体> 1mg /L的高危患者亚组中进行分析。

统计分析和图形生成使用R软件,版本4.1.3。


目录

摘要。
介绍
方法
结果
讨论
参考文献。
致谢。

作者信息
道德声明






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结果

病人的特点

在2020年11月30日至2021年5月28日期间,在德国的14个试验地点对117名患者进行了筛查。利伐沙班组55例(50%),标准护理(SOC)组56例(50%),其中肝素以预防剂量给予。各组之间的基线特征相似(表1,2)。整个队列的平均年龄为61.2岁(SD 15.827)。男性占总人口的61.3%,平均BMI为29.03 kg/m2。SOC组中只有1例患者在纳入时未住院,其余受试者均住院。21.6%的人口在入院时需要供氧。在随机分组时,42例患者(37.8%)正在服用阿司匹林,总体人群的平均d-二聚体水平为2.287 mg/L (SD 3.898;利伐沙班组为2.119 ng/mL, SOC组为2.451 ng/mL)(表2)。

表1 ba溶液的特征
表2 baseline药物和实验室参数

d-二聚体> 1mg /L患者亚组的基线特征见表3和表4。基线特征与整个队列相似。该亚组d-二聚体平均为2.620 mg/L (SD 4.275)。

表3 ba线条特征(d-二聚体> 2ULN)
表4 ba药物及化验参数(d-二聚体> 2ULN)

功效的结果

第7天的主要疗效指标d-二聚体在两组间无差异(利伐沙班组为1.21 mg/L [0.79, 1.86] vs soc组为1.27 mg/L [0.79, 2.04], p = 0.78)。在整个研究人群中,与基线相比,d-二聚体在第7天显著降低(1.05 mg/L [0.75, 1.48] vs 1.57 mg/L [1.13, 2.19], p < 0.0001)。

入院时d-二聚体> 1mg /L的患者亚组在探索性分析中单独考虑。两治疗组在第7天d-二聚体含量也无显著差异(利伐沙班组为1.12 mg/L [0.68, 1.82], socc组为1.16 mg/L [0.68, 1.99], p = 0.855)(表5)。

表5疗效结局

在共同主要疗效结局方面,治疗剂量为每日20mg的利伐沙班7天疗程与预防性剂量的肝素相比,并没有改善作为临床结局衡量指标的7类顺序量表(相对效应0.5922 [0.4873,0.6971],Wilcoxon秩和检验p = 0.085)。

在一项探索性分析中,对于基线时d-二聚体> 1 mg/L的高危患者,使用利伐沙班治疗性抗凝治疗,而不使用肝素预防血栓,可改善WHO的7类有序量表(相对效应0.632 [0.516,0.748],Wilcoxon秩和检验p = 0.026)(图2)。

图2
figure 2

共同主要疗效结局。在SOC组(a)和利伐沙班组(b)中d-二聚体> 1 mg/L的COVID-19亚组患者的基线(BL)和随机化后7天采用WHO的七类顺序量表。Wilcoxon秩和检验,相对效应[95% CI] 0.63 [0.51, 0.75], p = 0.026

利伐沙班组有6例患者(10.9%)出现次要疗效综合终点,SOC组有12例患者(21.4%)出现次要疗效综合终点(次要结局成分首次出现的时间:HR 0.5;95% ci 0.15-1.67;p = 0.264)(图3)。

图3
figure 3

第一次发生的时间是次要疗效结果的组成部分之一

关于主要和共同主要终点的亚组分析结果如图4和5所示为森林图。亚组包括由d-二聚体定义的高风险组和低风险组(> 2 ULN vs≤2 ULN)以及性别亚组(男性vs女性)。

图4
figure 4

第7天主要终点d-二聚体结果的森林图(对数标度)。所示为高危患者(d-二聚体> 2ULN)、低危患者、男性和女性亚组

图5
figure 5

在第7天,世界卫生组织(WHO)的七类顺序量表的共同主要终点结果的森林图。所示为高危患者(d-二聚体> 2ULN)、低危患者、男性和女性亚组

安全的结果

总体而言,covid - prevention的出血率较低。在整个研究人群中,111例患者中只有1例(0.9%)出现了主要的安全性结局。根据ISTH标准,随机分配到利伐沙班组的患者有非致死性大出血。利伐沙班组的2例患者和soc组的3例患者出现了非重大临床相关出血的次要疗效结局(表6)。

表6 Secondary结果

讨论

这项开放标签、多中心、随机、对照的临床试验在中重度COVID-19患者和基线时d-二聚体升高定义的高血栓形成风险患者中进行,结果表明,在接受7天利伐沙班治疗性抗凝治疗或肝素预防性抗凝治疗的患者中,d-二聚体浓度没有差异。在整个研究人群中,采用利伐沙班治疗性抗凝治疗后的临床结果(按照世卫组织的七类顺序量表进行评估)与预防性使用肝素抗凝治疗相比并没有得到改善。在一项针对基线时d-二聚体> 1mg /L的高危患者亚组的探索性分析中,使用利伐沙班治疗抗凝,而不使用肝素预防血栓,与WHO 7类有序量表的改善相关(表7)。d-二聚体是抗凝管理的有用标记,包括评估抗凝质量,预测临床结果,确定抗凝的最佳时间和强度[22]。大型MARINER试验[10]将d-二聚体升高作为合格标准,该试验评估了内科患者使用利伐沙班10mg预防院内和出院后静脉血栓栓塞的情况。这项大型III期试验证明了d-二聚体作为风险分层工具的价值。在目前的研究中,利伐沙班抗凝治疗剂量为每天20mg,连续7天降低了d-二聚体浓度,肝素预防血栓也是如此。两个治疗组之间没有显着差异,表明两种治疗策略对中重度COVID-19患者的抗血栓有效性。与此一致,目前ESC对中重度COVID-19住院患者的抗血栓治疗建议将预防性抗凝作为SOC[13,14]。

表7世界卫生组织推荐的七类序数量表

COVID-19可伴有轻度、中度和重度呼吸道症状,直至急性呼吸窘迫综合征[23]。从大流行开始,世卫组织就提出了基于患者呼吸状态的严重程度分类[18,19]。该评分不仅有助于预测COVID-19患者入院时的临床恶化情况,还可作为临床试验检验不同治疗策略有效性的指南[24]。然而,与接受肝素预防血栓形成的患者相比,接受治疗剂量利伐沙班治疗的covid - prevention患者在第7天的有序量表评分没有显著变化(表5)。我们的数据与近期其他几项研究COVID-19患者抗凝策略的试验结果一致[25](表8)。院内治疗性抗凝使用利伐沙班或依诺肝素后再使用利伐沙班至第30天,也不能改善COVID-19合并d-二聚体升高患者的临床结果[26]。与covid - prevention相比,纳入ACTION所需的d-二聚体浓度必须仅高于ULN参考值。RAPID试验比较了肝素治疗性抗凝与预防性抗凝,并专注于仅高于ULN参考值的d-二聚体升高的COVID-19中度患者。在RAPID试验中,两组患者28天死亡、有创机械通气、无创机械通气、ICU住院的综合死亡率也无显著差异[27]。值得注意的是,纳入covid - prevention的患者表现出至少1.5 ULN的d-二聚体。一项针对基线d-二聚体> 2 ULN(或> 1 mg/L)更高的患者亚组的covid - prevention探索性分析显示,每日20mg剂量的利伐沙班,而不是预防性剂量的肝素,与通过评分测量的临床结果改善相关(表5)。图2)。这表明,对于d-二聚体> 2 ULN定义的具有非常高血栓形成风险的COVID-19患者,初始治疗剂量的利伐沙班可能优于血栓预防。这一假设得到了HEP-COVID试验数据的支持,在该试验中,更高的d-二聚体水平升高> 4 ULN或败血症诱导凝血功能评分为4或更高被用作纳入标准[28]。依诺肝素治疗性抗凝优于标准预防性或中剂量肝素抗凝,可使静脉或动脉血栓栓塞或任何原因死亡的主要结局减少32%[28]。此外,在ACTIV-4a、ATTACC和REMAP-CAP平台试验中,全剂量预防性抗凝治疗对中度COVID-19患者也有实质性益处[15,16]。

表8主要临床试验结果评估COVID-19抗凝治疗策略

MICHELLE研究也为d-二聚体测量在评估COVID-19患者血栓形成风险方面的价值提供了证据[24]。静脉血栓栓塞风险增加的2019冠状病毒病住院患者,定义为静脉血栓栓塞国际医学预防登记(改进)静脉血栓栓塞(VTE)评分升高4或2-3,d-二聚体> 0.5 mg/L,在出院时接受利伐沙班10mg /天或无抗凝治疗35天[29]。作者描述,在因COVID-19住院后出院的高危患者中,与不延长血栓预防相比,利伐沙班10mg /天预防血栓35天可改善临床结果[29]。在该研究之前,美国国立卫生研究院(National Institutes of health)发起的aactib - 4b门诊血栓预防试验,在轻度症状的COVID-19门诊患者中测试阿哌沙班,由于该人群的血栓事件发生率较低,在计划总参与者人数的9%入组后过早停止[30]。

最近发表的FREEDOM试验报告称,与预防性使用依诺肝素相比,治疗性抗凝使用依诺肝素或阿哌沙班与30天全因死亡率、进展到ICU护理、全系统血栓栓塞或缺血性卒中的综合风险相对降低15%,但这一数据没有统计学意义[25]。引人注目的是,与预防性抗凝相比,治疗性抗凝显著降低了30%的全因死亡率和25%的插管死亡率,这有利于COVID-19住院患者的全剂量抗凝治疗[25]。

在covid - prevention中,次要终点定义为静脉或动脉血栓栓塞、新发心肌梗死、非出血性卒中、全因死亡或随机分组后35天内进展为插管和有创通气,利伐沙班组中有6例(10.9%)患者出现,SOC组中有12例(21.4%)患者出现(图2)。由于纳入covid - prevention的患者数量较少,因此这一数值差异并不显著。covid - prevention的临床疗效终点发生率没有任何显著变化,这与上文讨论的最近的ACTION和RAPID试验的结果一致。[26]。此外,与预防性抗凝相比,ACTION治疗性抗凝导致isth定义的大出血或临床相关的非大出血的发生率更高[26]。NIH的ACTIV试验和INSPIRATION试验表明,由于出血率增加,ICU的危重患者与预防性抗凝相比,治疗性抗凝并没有获益[16,31]。临床不稳定患者也被纳入ACTION试验。因此,ACTION的研究结果与之前对这一人群的研究结果是一致的。在covid - prevention中,治疗医生根据当地医院的护理标准和现行指南,决定在ICU入院时停止使用利伐沙班治疗性抗凝,转而使用预防性剂量的肝素。在我们的研究中,只有一名非致死性大出血的患者达到了主要的安全结局。我们认为,人们对出血风险的认识有所提高,对COVID-19危重患者必须谨慎处理抗凝治疗的认识有所提高。这可能解释了covid - prevention中初级安全结局率较低的原因。与此一致,最近发表的FREEDOM试验也显示出较低的出血学术研究联盟(BARC) 2、3和5型出血率,在不同抗凝组中达到0.1-0.5%[25]。

covid - prevention试验有一个主要限制,即纳入研究的患者数量有限。2021年3月至4月德国新冠肺炎发病率下降,导致无法及时招募原计划数量的患者。因此,未来需要在更大的研究人群中进行试验,以证实患有免疫性血栓性疾病(如COVID-19)的高风险患者从治疗性抗凝治疗中获益。

综上所述,在中重度COVID-19患者中,初始抗凝治疗与血栓预防治疗对d-二聚体的影响没有差异。一项探索性分析表明,在d-二聚体> 2 ULN定义的具有高血栓形成风险的COVID-19亚组中,利伐沙班治疗性抗凝治疗与肝素预防性抗凝治疗相比,可改善替代物的临床结果。

补充信息

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