2024-01-29 06:40

前驱糖尿病及其管理的新作用:l-精氨酸的关注和临床实践的调查


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摘要。

在过去的几十年里,世界范围内代谢紊乱的显著增长,特别是2型糖尿病和肥胖症,引起了人们对早期识别和管理高危患者的潜在益处的极大兴趣。因此,前驱糖尿病是发展为2型糖尿病和心血管疾病的高危状态,是在患者发展为2型糖尿病之前进行拦截的理想目标,甚至在国际指南中也得到了突出的作用。对于糖尿病前期患者,生活方式的改变是预防糖尿病的基石,有证据表明其相对风险降低了约50%。积累的数据也显示了药物治疗的潜在益处。在这种情况下,唯一可用的数据与二甲双胍作为药物和维生素D和l-精氨酸作为营养品有关。l-精氨酸在糖尿病前期患者的临床治疗中似乎是一个非常有趣的工具。在这篇综述中,我们总结了目前关于l-精氨酸在糖尿病前期作为预防2型糖尿病发展的潜在有效策略中的作用的知识,特别关注潜在的分子机制以及过去和正在进行的试验。在这篇文章中,我们还报告了意大利临床实践中对糖尿病前期状况的认知及其治疗管理的有趣数据。糖尿病前期患者的早期识别和及时管理对于预防糖尿病的进展和避免其心血管后果至关重要。

1 即时通讯前驱糖尿病的重要性:定义和治疗观点

在过去的几十年里,世界范围内代谢紊乱的显著增长,特别是2型糖尿病和肥胖症,引起了人们对早期识别和管理高危患者的潜在益处的极大兴趣。2型糖尿病患者发生心血管疾病(CVD)的风险增加,如冠状动脉疾病(CAD)、心力衰竭(HF)、心房颤动(AF)、中风以及主动脉和外周动脉疾病。此外,糖尿病是发生慢性肾脏疾病(CKD)的主要危险因素[1]。

在这种情况下,前驱糖尿病代表了早期识别2型糖尿病和心血管疾病高危人群的理想目标,甚至在最近的国际指南中也获得了突出的作用。[2]。世界卫生组织(WHO)将前驱糖尿病定义为空腹血糖水平在6.1 - 6.9 mmol/L (110 - 125 mg/dL)之间,低于6.1 mmol/L (< 110 mg/dL)视为正常[3,4]。然而,美国糖尿病协会(ADA)采用了更严格的标准,考虑到糖尿病前期血糖水平为5.6 - 6.9 mmol/L (100 - 125 mg/dL),只有血糖< 5.6 mmol/L (< 100 mg/dL)的患者才被归类为葡萄糖代谢正常[3]。

每年有5% - 10%(5 - 10%)的前驱糖尿病患者会发展为糖尿病,而恢复到正常血糖的比例也大致相同[5]。糖尿病前期的患病率在全球范围内呈上升趋势,专家预测到2030年将有超过4.7亿人患有糖尿病前期[2]。

糖尿病前期患者通常已经失去了30-40%的胰腺β细胞体积,这种改变与胰岛素抵抗进展和胰岛素生成需求增加有关,导致循环中完整的胰岛素原浓度升高[6,7]。这表明细胞内过程中酶裂解能力降低。在这一阶段,由于氧自由基的产生增加和抗氧化剂的产生减少,胰腺β细胞特别暴露于氧化应激[8,9]。这种情况严重干扰细胞内信号传导,导致β细胞功能障碍和随后的破坏[10]。

高血糖、胰岛素抵抗、炎症和代谢功能障碍可导致内皮血管扩张剂和纤溶功能障碍,从而增加微血管和大血管并发症的风险[11,12,13,14]。微血管通过控制胰岛素和葡萄糖向骨骼肌的输送、内皮功能障碍和细胞外基质(ECM)的重塑来影响胰岛素敏感性,促进从血糖正常到糖尿病前期再到糖尿病的进展,这表明在单一病理生理过程中存在连续统一体[14]。

前驱糖尿病也与癌症和痴呆的风险增加有关[14]。一些研究表明,糖尿病前期患者甚至在发展为显性糖尿病之前就可能受到冠心病(CAD)和保留射血分数(HFpEF)的心力衰竭的影响[11]。大血管并发症是糖尿病相关医疗费用的主要来源,而糖尿病前期在这一费用中占很大比例。前驱糖尿病的主要病理生理方面见图1。

图1
figure 1

糖尿病前期的病理生理方面

因此,前驱糖尿病除了作为“所谓的”代谢综合征的主要组成部分之外,还代表了导致显性糖尿病的主要但沉默的驱动因素,临床医生需要意识到识别和拦截前驱糖尿病的关键重要性,并克服任何犹豫,开始有效的治疗措施。

对于糖尿病前期个体,生活方式的改变是糖尿病预防的首要干预措施和基石,有证据表明其相对风险降低了约50%[15]。积累的数据也显示了药物治疗的潜在益处。在这种情况下,唯一可用的数据与二甲双胍作为药物和维生素D和l-精氨酸作为营养品有关。关于维生素D,已经进行了几项研究,最近发表了两项荟萃分析,表明在糖尿病前期患者中补充维生素D可以减少新发糖尿病的发展。然而,这些荟萃分析并不是为了评估这种治疗策略的耐受性而设计的,因此FDA发布了一个警告说明,建议不要超过4000 IU/天的维生素D[16,17]。因此,非常高剂量的维生素D治疗可能会预防某些患者的糖尿病,但也可能造成伤害[16]。此外,铬补充剂已被证明对2型糖尿病有一定的有益作用,据报道,糖尿病前期患者普遍存在铬缺乏[18]。关于二甲双胍,许多研究表明,高剂量(850 mg每日两次)和低剂量(250 mg每日两次或三次)的二甲双胍可降低糖尿病前期向糖尿病转变的速率[18,19,20,21]。然而,二甲双胍并没有被FDA和ema批准用于治疗前驱糖尿病[22],只能在标签外用药。此外,二甲双胍也有一些不可忽视的不良副作用[23]。

在这种背景下,l-精氨酸作为一种耐受性良好且经济的分子,参与各种代谢过程,是产生一氧化氮的一氧化氮合酶的底物,也是内皮功能和胰岛素敏感性的关键分子,已被提出作为预防糖尿病前期患者糖尿病发展的一种新的治疗选择。

在表1中,我们回顾了所有可能的糖尿病前期治疗方法及其利弊。

表1糖尿病前期的潜在治疗干预措施。
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我们的综述旨在总结目前关于l-精氨酸在糖尿病前期作为一种治疗药物和预防糖尿病进展的策略中的作用的文献。本文综述了l-精氨酸在前驱糖尿病中的药效学、药代动力学和分子机制,以及该分子在前驱糖尿病中作用的既往或正在进行的试验。

在这篇综述中,我们还讨论了在不同的临床实践环境中相对较低的前驱糖尿病的认知。为此,我们认为纳入最近由意大利心血管预防协会(SIPREC)推动的一项全国性调查的结果是特别合适的,该调查旨在调查意大利医生对糖尿病前期状况及其治疗管理的看法。

2 方法

我们全面检索了有关l-精氨酸在治疗前驱糖尿病中的作用的文献。我们特别研究了它在糖尿病前期预防中的作用。我们还探讨了医生对前驱糖尿病及其治疗管理的看法。

我们使用“前驱糖尿病”或“l-精氨酸”、“2型糖尿病”、“心血管危险因素”、“心血管疾病”、“内皮保护”作为搜索词。

从1968年到2023年10月1日在PubMed和MEDLINE上发表的英文文章被包括在内。选取了最近和最大的原创文章和荟萃分析。如有必要,还包括评论、一致意见文件和指南。对所选报告的参考文献进行检索有助于确定进一步的其他相关研究。

3 的药效学和药代动力学l。-精氨酸及其潜在的分子机制有助于预防糖尿病的发生

l-精氨酸(2-Amino-5-guanidinovaleric acid-Arg)是一种条件必需氨基酸,主要在尿素循环中形成[24]。膳食中的l-精氨酸在小肠中被吸收并运送到肝脏。膳食中的一小部分l-精氨酸通过肝脏进入体循环[25]。

l-精氨酸血药浓度在静脉输注30min后达到峰值,随后迅速下降。静脉输注30g后,尿中约有5g精氨酸被排出。l-精氨酸的尿液排泄只发生在最初的90分钟内,这表明这是肾脏重吸收阈值可能被超过的时候。

口服10 g l-精氨酸后,血浆浓度在给药后1小时达到峰值[26]。单次口服10g l-精氨酸的绝对生物利用度约为20%[26]。

l-精氨酸耐受性良好,静脉和口服给药对生命体征无显著影响[27]。在特殊或易感人群中,如孕妇、早产儿和囊性纤维化患者,文献中也未见l-精氨酸给药后出现严重不良反应的报道[28]。

l-精氨酸参与肌酸、l-鸟氨酸、l-谷氨酸、胶原蛋白、多胺和胍丁氨酸的合成[29]。l-精氨酸通过增强线粒体功能改善氧化代谢,最终促进更好的身体表现[30]。l-精氨酸促进垂体分泌生长激素[31],参与t细胞增殖,增强免疫应答[32]。l-精氨酸是一氧化氮(NO)的前体,一氧化氮是一种普遍存在的介质,由统称为NO合成酶的酶产生[33]。NO是一种强大的内源性血管扩张剂,还具有抗血小板特性和其他可能有助于防止动脉粥样硬化的作用[34,35]。虽然内皮和血小板一氧化氮可用性受损与心血管危险因素和衰老有关[36],但实验和临床研究表明,在某些情况下,口服或静脉注射l-精氨酸可以逆转血管和血小板一氧化氮活性的衰减[37,38]。此外,在动脉粥样硬化和高胆固醇血症动物模型中,给予l-精氨酸可改善内皮功能[33]。

l-精氨酸在糖尿病和前驱糖尿病中起关键作用;事实上,这种分子是内分泌系统的强促分泌剂,因为它能诱导胰岛素和胰高血糖素分泌[39,40]。

在实验环境中,Dubey等[41]发现l-精氨酸能有效降低大鼠血浆葡萄糖水平,提高葡萄糖耐量。

此外,在肥胖动物模型和糖尿病和肥胖患者中,补充l-精氨酸也显示出减少肥胖和改善胰岛素敏感性。Jobgen等人[42]在大鼠模型中使用微阵列分析技术表明,膳食中补充精氨酸能够影响白色脂肪组织中几种基因的表达,特别是补充精氨酸(Arg)降低了脂肪酸结合蛋白-1、糖原素、蛋白磷酸酯- 1b、半胱天冬酶1和2以及肝脂肪酶的mRNA水平,但增加了PPARγ、血红素加氧酶-3、谷胱甘肽合成酶、胰岛素样生长因子II的表达。鞘氨醇-1-磷酸受体和应激诱导蛋白。综上所述,通过补充精氨酸的这些多重作用,精氨酸可以改善能量底物,似乎有理由认为它们得到了改善,并减少了胰岛素敏感组织中的白色脂肪生长。

l-精氨酸通过增强NO合成改善了器官的血液流动,并允许更多的能量底物被氧化为CO2和水[43]。此外,NO上调肝细胞和骨骼肌中肉碱棕榈酰转移酶-1(长链脂肪酸的线粒体转运蛋白)的活性以及葡萄糖转运蛋白-4的表达。这可能导致脂质和葡萄糖通过克雷布斯循环和电子传递系统氧化增加[44]。

l-精氨酸还形成亚精胺和精胺,这两种分子可以通过维持完整性和线粒体功能来增加脂质和葡萄糖的氧化[45]

Hayde等研究表明,口服大剂量l-精氨酸具有免疫调节作用,可提高晚期非酶糖基化产物的清除率,从而改善糖尿病患者的糖耐量[46]。

Galluccio等人[47]将培养的内皮细胞用l-精氨酸预处理24小时,然后在随后的24小时内进行高浓度脂质、胰岛素和葡萄糖的营养应激,最后在生理条件下再处理48小时。营养应激导致氧化应激增加,AGEs(晚期糖基化终产物)和精氨酸酶活性升高,导致酸中毒和细胞死亡。精氨酸预处理通过减少细胞凋亡、酸中毒、氧化应激、精氨酸酶活性和AGE积累来保护细胞。l-精氨酸预处理通过干扰AGE受体基因和STAB1基因的表达来减少AGE的产生和积累。后一种作用,通过充当AGE受体的清道夫,阻碍了AGE与其受体的结合,阻止了导致细胞损伤的细胞内信号激活。即使在停止预处理后,精氨酸的这些保护作用仍然存在。

总的来说,这些机制可能在糖尿病前期受试者的糖尿病预防中发挥重要作用。图2总结了l-精氨酸诱导糖尿病前期患者预防糖尿病的最重要的分子机制。

图2
figure 2

l-精氨酸的分子机制有助于预防糖尿病的发展。图中:AGEs晚期糖基化终产物,CASP Caspase, CPT1肉碱棕榈酰转移酶1,FABP1脂肪酸结合蛋白1,GLUT-4葡萄糖转运蛋白4型,GSS谷胱甘肽合成酶,GYG糖原蛋白,HO-3血红素加氧酶-3,IGF-1胰岛素样生长因子-1,LFCA长链脂肪酸,NO一氧化氮,PP1B蛋白磷酸酶1B, ppparty过氧化物酶体增殖物激活受体y, SP1R鞘氨醇-1-磷酸受体

4 l。精氨酸和糖尿病预防:过去和未来的试验

近年来,许多研究l-精氨酸在预防糖尿病中的作用的试验结果已经发表。特别是,一项针对144名糖耐量受损和代谢综合征患者进行的单中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的III期试验显示,与安慰剂相比,每天服用6.4 gl -精氨酸,持续18个月,可增加转为正常糖耐量的累积概率(分别为42.4%和22.1%),风险比(HR) 2.60;95% CI 1.51 ~ 4.46, p < 0.001)。先前接受l-精氨酸治疗的患者在较长时间内(18个月)持续出现较高的葡萄糖耐受性累积概率(HR, 3.21;95% ci 1.87-5.51;P < 0.001)。[48]。在本研究中,l-精氨酸显著改善胰岛素敏感性和β细胞功能[48];然而,在18个月的随访后,与安慰剂相比,l-精氨酸不能降低糖尿病的新发发病率[分别为21.4%和20.8%,HR, 1.04;95%可信区间(CI), 0.58-1.86]。有趣的是,在12个月的延长期结束时,与安慰剂相比,先前接受l-精氨酸治疗的受试者的糖尿病累积发病率降低了(分别为27.2%和47.1%,HR, 0.42;95% CI 0.24-0.75, p < 0.05)。随后的一项研究对104名受试者进行了9年的随访,这些受试者在接受l-精氨酸或安慰剂治疗18个月期间未发生糖尿病,随访结束时,l-精氨酸治疗组18个月的糖尿病累积发病率为40.6%,安慰剂组为57.4%,HR为0.66 (p < 0.02)。同时,据报道,胰岛素原/c肽比率和其他胰岛素敏感性指标有统计学意义的改善。本研究的作者得出结论,18个月的口服L -精氨酸治疗可以降低患有糖耐量和代谢综合征的中年受试者9年内患糖尿病的风险。[6]

在这些研究中使用的l-精氨酸剂量和治疗时间是基于该产品的良好耐受性,以确保更高的成功可能性。尽管如此,目前正在进行一项研究,以调查不含蔗糖的l-精氨酸制剂的给药效果,这是一种专门为血糖代谢紊乱患者设计的产品,减少剂量(3.2 g/天,分两次给药),计划持续三个月。根据l-精氨酸在其他治疗应用中获得的结果,该治疗方案在确保更好的依从性的同时,可能在血糖代谢方面产生有利的结果。

表2总结了过去和未来关于l-精氨酸预防糖尿病的试验。

表2l。精氨酸和糖尿病预防:过去和未来的试验

目录

摘要。
1 即时通讯 前驱糖尿病的重要性:定义和治疗观点
2 方法
3 的药效学和药代动力学 l。-精氨酸及其潜在的分子机制 有助于预防糖尿病的发生
4 l。精氨酸和糖尿病预防:过去和未来的试验
5 前驱糖尿病的低认知和管理不善:PreDiZero调查的结果
6 结论
数据可用性
参考文献。
致谢。
作者信息
道德声明





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5 前驱糖尿病的低认知和管理不善:PreDiZero调查的结果

意大利心血管预防协会(SIPREC)最近开展了一项调查,以评估意大利治疗代谢综合征患者的医生对糖尿病前期状况及其治疗管理的看法。这项横断面的全国性调查是基于一份由10个问题组成的网络匿名问卷。来自意大利不同地区的534名医生参与了这项研究。53%的参与者是全科医生,15%的参与者是饮食学家,13%的医生是内分泌学家,6%的参与者是心脏病学家,6%的参与者是糖尿病学家,剩下的7%有其他专业。所有参与者都表示,他们通常在日常临床实践中管理糖尿病前期患者。其中43%的人报告说,他们平均每年拜访30多名糖尿病前期患者。大约一半的参与者(47.5%)报告说,除了改变糖尿病前期患者的生活方式和饮食建议外,他们通常不推荐营养保健品,这47.5%的医生中只有25%的人报告说,他们开l-精氨酸作为治疗糖尿病前期的营养保健品。总的来说,从这项调查中收集的数据表明,在他们的日常实践中,对前驱糖尿病重要性的认识较低,这表明在糖尿病前驱患者的管理中,可能有实施现有治疗方案的空间。

6 结论

总之,前驱糖尿病是一个广泛且日益严重的公共健康问题。这种情况可以被认为是糖尿病和心血管疾病的可控风险因素。前驱糖尿病不是一种慢性疾病,而是一种可逆的疾病,如果及早发现,并通过改变生活方式(适当的饮食和体育活动)和实施治疗策略有效地纠正。不幸的是,糖尿病前期管理目前没有被医生系统地关注,有限地使用所有可用的治疗方案。

l-精氨酸是一种耐受性良好的分子,对糖尿病前期患者具有有益的预防作用。l-精氨酸可以促进能量底物氧化,减少胰岛素敏感组织中白色脂肪的生长和氧化应激,最终改善葡萄糖耐量。过去的几项试验表明,很可能通过这些机制,l-精氨酸可能有助于减少糖尿病的发展或诱导糖尿病前期恢复正常的葡萄糖代谢。然而,需要进一步的大规模研究和随机对照临床试验来确定l-精氨酸在糖尿病前期的潜在预防作用。