2024-01-28 22:00

补充omega-3是否能改善心力衰竭患者的炎症状况?系统回顾和荟萃分析


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摘要。

Omega-3脂肪酸是一种潜在的抗炎剂,可能对炎症特征增加的疾病产生有益的结果。本研究的目的是综合评价补充n-3脂肪酸对降低心力衰竭(HF)患者循环炎症因子水平的有效性。从一开始到2022年10月,随机对照试验(RCTs)是PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane图书馆文献检索的主题。在符合条件的随机对照试验中,比较Omega-3脂肪酸补充剂与安慰剂对HF患者炎症的影响,主要是肿瘤坏死因子- α (TNF-a)、白细胞介素-6 (IL-6)和c反应蛋白(CRP)。采用随机效应反方差模型和标准化平均差异进行meta分析以评估组间差异。本系统综述和荟萃分析纳入了10项研究。我们的主要分析(k = 5)显示,补充n-3脂肪酸对血清TNF-a (SMD: - 1.13, 95% CI: - 1.75 - - 0.50, I2 = 81%, P = 0.0004)和IL-6水平(k = 4;SMD:−1.27,95%置信区间CI: 1.88 - 0.66−−,I2 = 81%, P < 0.0001)与安慰剂相比;然而,没有观察到与CRP相关的变化(k = 6;SMD:−0.14,95%置信区间CI: -0.07−0.35,I2 = 0%, P = 0.20)。补充Omega-3脂肪酸可能是减少心衰患者炎症的有效策略,但鉴于目前研究的缺乏,未来的研究可能会增加这些发现的可靠性。

介绍

心力衰竭(Heart failure, HF)是由于心肌解剖和功能异常导致心室充盈或血射受限而引起的一种临床疾病[1,2]。虽然触发血流动力学和神经激素反应以确保足够的组织灌注以抵消这种心室功能障碍,但它们的长期持续激活会导致结构和功能损伤[3]。根据左心室射血分数(LVEF),心衰分为三种不同的表型,特别是减少型(HFrEF;≤40% EF)、保留型(HFpEF;≥50% EF)和中程型(HFmrEF;41-49% ef)[1,2]。由于不同的潜在病因、人口统计学、合并症和对治疗的反应,基于LVEF对HF患者进行区分是很重要的[4]。

在HFrEF中,心肌损伤激活由先天免疫系统和适应性免疫系统调节的炎症反应[5,6]。炎症反应最初是由促炎细胞因子和趋化因子的增加以及中性粒细胞和单核细胞浸润到受损心肌中来描述的[6]。炎症被认为是心衰的关键病理生理因素,与LVEF无关,可预测预后不良[7]。HF中一些值得注意的炎症生物标志物包括肿瘤坏死因子α (TNF-a)、白细胞介素1 (IL-1)、白细胞介素6 (IL-6)、白细胞介素8 (IL-8)、髓过氧化物酶(MPO)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和c反应蛋白(CRP)[3]。一些介入性试验试图瞄准或调节这些炎症标志物的活性。事实上,药物治疗已经显示出减少心衰患者炎症的良好效果[7],同时遵循健康饮食也显示出有益的影响[1]。然而,诸如膳食补充剂等非药物干预措施是否能使心衰患者受益目前尚不清楚。

近几十年来,人们对n-3脂肪酸在人类健康和疾病中的作用的关注不断增加。许多临床和流行病学研究表明,n-3脂肪酸在心血管疾病转归中具有积极作用[8]。更具体地说,据报道,二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等n-3脂肪酸可调节核因子-κB (NF-κB)通路相关基因的表达[9]。最近的一项系统综述和荟萃分析评估了n-3脂肪酸对HF左心室重构的影响[10],表明n-3剂量≥600 g/天可降低血清TNF-a、IL-6和高敏crp (hsCRP)[10]。然而,由于炎症结局是次要结局,该系统评价和荟萃分析的稳健性受到质疑;因此,(i)纳入了非安慰剂治疗和/或非随机对照研究,(ii)缺乏基于病程、剂量、年龄和HF类型的亚组分析,以及(iii)缺乏敏感性分析。

本研究的目的是系统地评估已发表的有关补充n-3脂肪酸在降低心衰患者炎症细胞因子TNF-a、IL-6和CRP水平方面的疗效的文献。第二个目的是评估补充n-3脂肪酸对IL-1、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)、血管粘附分子1 (VCAM-1)和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)的影响,这些蛋白在炎症反应的调节中也起着核心作用。

方法

本系统评价和荟萃分析按照PRISMA(系统评价和荟萃分析首选报告项目)指南进行[11]。该方案已在普洛斯彼罗(国际前瞻性系统评价登记册)数据库中注册(CRD:42,022,367,713)。

搜索策略

两位独立审稿人(KP和PG)检索了PubMed, Scopus, Web of Science和Cochrane图书馆,从成立到2022年10月。使用了包含以下术语的搜索策略:“心力衰竭”或“射血分数”和“omega-3*”或“n-3”。还对选定文章和已发表评论中引用的参考文献进行了人工检索。文献检索过程中的差异由第三位研究者(MI)解决。根据PICOS(人群、干预、比较者、结果和研究设计)流程纳入研究(表S1)。采用以下纳入标准:(1)研究为随机对照试验(RCTs);(2)由心衰患者组成的人群;(3)干预组补充n-3;(4)对照组给予安慰剂。排除符合以下条件的研究:(1)非随机对照试验;(2)没有全文。

数据提取和偏倚风险

两位作者(KP和JM)独立提取数据。提取的数据包括第一作者姓名、国家、发表日期、研究设计、年龄、性别、HF类型、参与者人数、测量结果、治疗剂量和持续时间,以及是否评估饮食摄入和血清omega-3水平。作者之间的分歧由第三审稿人(PG)解决。纳入研究的质量使用Cochrane随机试验风险偏倚工具(RoB 2)的第2版进行评估,并由两名独立评论者(PF和AM)进行评估。使用RoB 2工具评估偏倚风险包括评估rct中的以下偏倚领域:(1)随机化过程,(2)偏离预期干预措施,(3)缺失结果数据,(4)结果测量,(5)报告结果的选择。根据RoB 2工具评分系统,研究质量被定义为低偏倚风险、一些关注或高偏倚风险。

统计分析

在本荟萃分析中,定量数据被视为连续测量,比较各组从基线到随访的结果变化,计算平均差异。当测量单位不一致且不能转换为需要纳入分析的单位时,使用标准化平均差异。除此之外,考虑到它们相同的结果,我们结合了使用正常和相似的高灵敏度炎症标志物的研究(即,用CRP评估hsCRP的试验)。采用随机效应模型和反方差法评估统计显著性。基线和随访结果测量之间的任何标准差缺失的变化,通过计算来自类似研究的基线标准差的已知变化的相关系数来估计。

使用95%置信区间(95% ci)的重叠来评估不同研究之间结果测量的统计异质性,并以Cochran’s Q (χ2检验)和I2来表示。当I2值在50 - 74.9%之间时,数据被归类为中度异质性;当I2值在75%及以上时,数据被归类为高度异质性。此外,通过对HFmrEF的影响和橄榄油作为安慰剂的影响进行敏感性分析,以评估报告统计结果的稳健性。根据年龄(< 65岁vs≥65岁)、治疗持续时间(≤12周vs > 12周)、剂量(低剂量< 2g /天vs高剂量≥2g /天)和HF类型(急性vs慢性)进行亚组分析。采用Cochrane的Review Manager (RevMan 5.4.1)软件对数据进行meta分析。


目录

摘要。
介绍
方法
结果
讨论
结论
数据和材料的可用性
参考文献。
致谢。
作者信息
道德声明







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结果

搜索结果

我们最初的文献检索统计了964份出版物。在排除了187个重复后,筛选了777个独特的出版物。总的来说,751篇出版物被标记为不合格,而对其余26篇出版物的全文筛选产生了14篇合格的rct,检查了HF患者补充n-3脂肪酸的效果。最后,系统评价和meta分析共纳入11项rct[12-22],其中1项rct因资料不足未能纳入我们的meta分析[22]。在被排除的研究中,有一项研究缺少基线值,一项研究将n-3与谷氨酰胺联合使用,还有一项研究没有使用任何治疗作为对照(图1)。

图1
figure 1

文献检索流程图

纳入研究的特点

表1列出了对纳入研究的全面描述。

表1本研究纳入的研究及受试者特征ta-analysis

偏倚风险评估

在纳入的研究中,由于对随机化过程的描述不清楚,以及参与者是否意识到干预措施,有4项研究被归类为总体上存在一些问题[12,16,20,21]。在一项研究[21]中,干预组由体重指数高于对照组的患者组成。此外,在同一项研究中,没有对研究者的盲法进行明确的描述[21]。其余的研究被确定为低风险[13,14,15,17,18,19,22]。详细的交通灯图见表S2。

Omega-3补充剂和TNF-a

我们的主要分析(k = 5)显示,与安慰剂相比,补充n-3脂肪酸对降低TNF-a水平有显著影响,显示出高度的异质性(SMD: - 1.13, 95% CI: - 1.75 - - 0.50, I2 = 81%, P = 0.0004)(图2)。亚组分析显示,较低剂量显著改变(k = 3;SMD:−1.20,95%置信区间CI: 1.98 - 0.43−−,I2 = 86%, P = 0.002),但不使用高剂量(k = 2;SMD:−1.07,95%置信区间CI: -0.41−2.54,I2 = 75%, P = 0.16)(图S1)。治疗时间较长(k = 4;SMD:−1.31,95%置信区间CI: 2.00 - 0.62−−,I2 = 80%, P = 0.0002)(图S2)和65岁以下(k = 4;与安慰剂相比,SMD: - 1.29, 95% CI: - 2.00 - - 0.59, I2 = 77%, P = 0.0003)是降低TNF-a水平的重要因素。

图2
figure 2

补充n-3脂肪酸对心衰患者TNF-a水平的影响

补充Omega-3和IL-6

我们的主要分析(k = 4)显示,与安慰剂相比,补充n-3对抑制IL-6水平有显著影响,且具有高度异质性(SMD: - 1.27, 95% CI: - 1.88 - - 0.66, I2 = 81%, P < 0.0001)(图3)。亚组分析显示,较低剂量(k = 3;SMD:−1.37,95%置信区间CI: 2.15 - 0.60−−,I2 = 86%, P = 0.0005)(图S4),延长治疗时间(k = 3;SMD:−1.37,95%置信区间CI: 2.15 - 0.60−−,I2 = 86%, P = 0.0005)(图S5),和病人65岁以下(k = 3;SMD:−1.50,95%置信区间CI: 2.05 - 0.95−−,I2 = 64%, P < 0.0001)(图S6)。

图3
figure 3

补充n-3脂肪酸对心衰患者IL-6水平的影响

Omega-3补充剂和CRP

我们的主要分析(k = 6)显示,在分析异质性程度较低的研究(SMD: - 0.14, 95% CI: - 0.35-0.07, I2 = 0%, P = 0.20)时,n-3补充剂与安慰剂在CRP上无显著差异(图4)。亚组分析显示,较低(k = 4;SMD:−0.12,95%置信区间CI: -0.11−0.36,I2 = 0%, P = 0.31)或高剂量(k = 2;SMD:−0.19,95%置信区间CI: -0.25−0.62,I2 = 0%, P = 0.40)(图七),类型的急性(k = 3;SMD:−0.14,95%置信区间CI: -0.23−0.52,I2 = 0%, P = 0.46)或慢性心力衰竭(k = 3;SMD:−0.14,95%置信区间CI: -0.11−0.39,I2 = 0%, P = 0.29)(图S8),和病人65岁及以上(k = 5;SMD:−0.17,95%置信区间CI: -0.10−0.44,I2 = 0%, P = 0.22)(图S9)。基于LVEF > 40%(一项研究的平均值为42%)和有关偏倚风险的敏感性分析[21]并未改变主要分析的结果(k = 5;SMD:−0.15,95%置信区间CI: -0.07−0.37,I2 = 0%, P = 0.18)(图S10)。同样,由于橄榄油作为安慰剂而排除两项研究[15,20]也没有变化(k = 4;SMD:−0.15,95%置信区间CI: -0.14−0.44,I2 = 0%, P = 0.32)(图S11)。

图4
figure 4

补充n-3脂肪酸对心衰患者CRP水平的影响

由于数据不充分,其中一项研究仅提供了治疗组与安慰剂组之间的差异[22],在每天补充4 g omega-3剂量后,CRP水平呈下降趋势(与安慰剂组相比- 25%),尽管没有统计学上的显著差异。

Omega-3补充剂和IL-1, ICAM-1和vICAM-1

我们的主要分析(k = 3)显示,使用高度异质性的随机对照试验(SMD: - 0.94, 95% CI: - 2.66-0.78, I2 = 95%, P = 0.28), n-3补充剂和安慰剂在IL-1上没有显著差异(图S12)。此外,关于ICAM-1和vICAM-1也发现了类似的结果(k = 2) (SMD:−0.19,95% CI:−0.95-0.56,I2 = 86%, P = 0.61)(图S13)。基于较低n-3剂量的亚组分析显示,与安慰剂相比,IL-1显著降低,尽管发现了高度的异质性(k = 2;SMD:−1.81,95%置信区间CI: 3.23 - 0.40−−,I2 = 92%, P = 0.01)(图S14系列)。

讨论

在这项研究中,我们回顾了研究补充n-3脂肪酸对缓解心衰患者炎症细胞因子水平影响的随机对照试验。我们的主要分析显示,补充n-3脂肪酸抑制循环TNF-a和IL-6水平。亚组分析发现,在年龄< 65岁、治疗持续时间较长(> 12周)、剂量较低(< 2g /天)的患者中,两种细胞因子的补充都有有益效果。补充n-3脂肪酸对血清CRP、IL-1、ICAM-1和VCAM-1无显著影响。

亚组分析结果

我们基于n-3脂肪酸补充剂量的亚组分析显示,较低剂量(< 2 g/天)导致TNF-a和IL-6的显著抑制,而较高剂量(≥2 g/天)则没有。虽然这一发现背后的生物学原理尚未被探索,但我们推测,该亚组分析中包含的少量(k = 2)研究和样本量的95% CIs和SD值较高可以解释这些对比结果。在Moertl等人(2011)的研究中,作者在14名参与者中使用了较低剂量的n-3补充剂(1 g/天),显示出统计学上相似的结果(P = 0.17),与较高剂量的4 g/天(P = 0.07)相比,临床差异较小(1 g/天前:2.6(2.4 - 3.29)至后:2.4 (1.9-2.5)pg/mL;4 g / day-pre: 2.1 (1.6 - -2.6): 1.5 (0.1 - -2.1) pg / mL;N = 13)[19]。更多的研究表明高剂量的n-3对TNF-a的影响可以忽略不计,在未来的荟萃分析中,这些研究是否会产生统计上显著的结果,或者增加剂量的生物学机制是否会否定其降低炎症标志物的功效,这可能更有启发意义。

从先前的研究来看,n-3脂肪酸在机制上取代细胞膜上的花生四烯酸,产生被认为具有抗炎作用的类二十烷酸[23]。N-3脂肪酸也下调环氧合酶(COX)的表达;一种通过抑制NF-kB信号传导而产生促炎细胞因子的关键酶[24]。先前的研究也表明,在小鼠模型中,补充n-3脂肪酸可降低心脏组织中的炎症细胞浸润和纤维化水平[25],并增强抗炎M2巨噬细胞的极化,导致心脏重构[25,26]。

此外,虽然我们的亚组分析显示,较长治疗时间(> 12周)的试验中TNF-a和IL-6显著降低,但在我们的主要分析中,只有一项研究的治疗时间较短(≤12周)[19]。本研究特别发现,当n-3脂肪酸补充量为4 g/d时,IL-6显著降低,而当n-3脂肪酸补充量为1 g/d时,IL-6有显著下降趋势。尽管这些发现可能支持更高剂量降低IL-6水平,但同一研究发现,使用更高剂量(4 g/天)时,TNF-a的减少并不显著。因此,尽管本研究的样本量较小,但值得指出的是,在使用较高剂量n-3脂肪酸的亚组分析中,非统计显著的结果也可能受到治疗时间不足的影响。

我们基于年龄的亚组分析显示,年龄< 65岁的HF患者血清TNF-a和IL-6降低。然而,只有一项RCT显示≥65岁的患者在服用2 g/d n-3脂肪酸3个月后血清TNF-a和IL-6显著下降[13],因此,这些结果不能在≥65岁的患者中推断出来。有趣的是,对65岁以上HF患者的纵向研究表明,衰老是炎症标志物水平升高的重要因素,并与HF发展的风险增加有关[27]。因此,需要进一步的临床试验来探讨≥65岁的患者是否会出现类似的TNF-a和IL-6的减少。

优势与局限

据我们所知,这是第一个以研究补充n-3脂肪酸对心衰患者促炎细胞因子的影响为主要目的的随机对照试验的荟萃分析。65岁以下HF患者的病因可能与老年患者不同[28],因此对n-3脂肪酸抗炎作用的反应也不同。因此,考虑到中年(即< 65岁)和老年(即≥65岁)HF患者在疾病进展过程中可能表现出相似的心脏重构,但炎症特征不同,我们的结果可能在< 65岁的HF患者中更准确地代表[29]。此外,我们的分析受到少量可用的随机对照试验的限制,无法得出与低剂量与高剂量、短治疗时间与长治疗时间相关的结论。因此,由于研究数量有限,应谨慎解释亚组分析的结果(即,低剂量时k = 3,高剂量时k = 2;关于TNF-a)。

结论

这项系统综述和荟萃分析表明,补充n-3脂肪酸有可能抑制心衰患者的炎症标志物。这些结果是否只适用于较低剂量、较长治疗时间和年龄< 65岁的患者,还有待调查,这方面的研究有限。补充n-3脂肪酸是一种廉价的非药物制剂;因此,对该主题的更多研究可能会产生与通过调节患者炎症反应治疗心衰有关的突出发现。