2024-01-28 22:00

联合心血管治疗对瑞路高利与莱uprolide治疗晚期前列腺癌疗效和安全性的影响:来自HERO研究的亚组分析


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摘要。

介绍

心血管(CV)事件是前列腺癌死亡的主要原因。患有前列腺癌的男性可能有心血管危险因素,并同时使用与心血管相关的药物。在3期HERO研究中,口服促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂relugolix治疗的男性主要不良心脏事件发生率比leuprolide低54%。在此,我们在HERO研究中描述了联合心血管疗法对疗效和安全性的影响。

方法

在HERO试验中,930名晚期前列腺癌(APC)患者按2:1随机分组,接受瑞路高利治疗(120 mg口服,每日一次;单次360 mg负荷剂量后)或leuprolide(每3个月注射一次)48周。亚组分析包括接受降压药、抗血栓药或脂质调节疗法(LMAs)的男性,以及最常见的药物类别(> 10%)和每种类别中最常见的单一药物。评估包括48周内睾丸激素持续抑制至去势水平(< 50 ng/dL)和安全性。

结果

HERO组中分别有52.7%、39.1%和39.6%的男性使用抗高血压药、抗血栓药和LMAs。在主要亚组中,持续去势率的点估计值通常与总体人群中观察到的雷鲁戈利斯和leuprolide的总体估计值一致。服用最常见药物类别和每种药物的男性持续去势率也基本一致(氯沙坦[n = 103]:瑞路高利,95.4% vs莱uprolide, 80.6%;氨氯地平[n = 229]: 97.2% vs 85.5%;美托洛尔[n = 88]: 95.7% vs 86.9%;乙酰水杨酸[n = 259]: 97.0% vs 92.1%;氯吡格雷[n = 43]: 96.4% vs 86.7%;辛伐他汀[n = 78]: 98.0% vs 87.3%)。在接受这些药物治疗的男性中,不良事件(ae)的发生率和类型与总体人群结果基本一致,≥3级和致死性ae有所增加。

结论

瑞路高利可抑制睾酮,与CV合用时耐受性良好。

试验注册

临床试验编号NCT03085095。

之前的演讲

在第15届泌尿生殖系统癌症年度研讨会上提交的数据;2022年2月17-19日,美国旧金山[摘要101,海报E11]。本次演讲的发表摘要可在https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.101上找到。

介绍

心血管(CV)事件是前列腺癌患者死亡的主要原因,据报道,至少三分之二的前列腺癌患者存在已知的CV危险因素,如肥胖、糖尿病、高血压和高脂血症[1,2,3]。因此,许多前列腺癌患者同时使用与cv相关的药物。值得注意的是,前列腺癌男性患者的心血管事件值得关注,因为许多报道表明,促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂leuprolide与前列腺癌男性心血管事件风险增加有关[4,5],其处方信息包含心肌梗死、心源性猝死和中风风险增加的警告[6]。先前的一些研究表明,与LHRH激动剂相比,使用促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂发生主要心脑血管事件的风险显着降低[7,8],尽管这并不被认为是决定性的,因为其他研究并未显示更低的风险[4,9,10]。

2020年12月,美国食品和药物管理局批准了第一种口服GnRH拮抗剂relugolix用于治疗晚期前列腺癌成人患者,随后欧盟和日本也批准了类似的批准。批准的部分原因是基于3期HERO研究的结果,其中934名需要至少1年雄激素剥夺治疗(ADT)的男性被随机分配(2:1),在第一天接受relugolix 360 mg口服负荷剂量,随后每日口服剂量120 mg,或每3个月皮下注射醋酸leuprolide 22.5 mg,持续48周[3]。在这项关键的试验中,从第29天到48周,96.7%的患者显示出对睾丸激素去势水平的抑制,优于leuprolide[3]。在雷鲁戈利斯治疗的患者中观察到的最常见不良事件(ae)是潮热、疲劳、便秘、腹泻和关节痛。此外,与leuprolide相比,主要不良心血管事件(MACE)(定义为非致死性心肌梗死、非致死性卒中和任何原因死亡)的风险降低54%[3]。

有心血管危险因素的男性通常需要服用多种药物来控制他们的心血管疾病。虽然瑞路高利和心血管药物之间没有特定的药物-药物相互作用,但重要的是要确认,同时使用心血管药物不会影响瑞路高利的疗效/安全性。在此,我们在HERO研究中描述了联合心血管疗法对疗效和安全性的影响。

方法

HERO研究旨在评估瑞路高利在晚期前列腺癌(APC)患者中的应用,其设计细节此前已发表[3]。简而言之,有934名男性以2:1的比例随机分配(930名接受治疗),在单次360 mg负荷剂量或每12周注射一次leuprolide后,每天口服一次120 mg relugolix,持续48周。

资格要求要求患者年满18岁,有组织学或细胞学证实的前列腺腺癌,需要至少1年的持续雄激素剥夺治疗。为了符合HERO研究的资格,患者还需要有三种临床疾病表现之一:生化证据(前列腺特异性抗原)或具有治愈意图的局部初级干预后临床复发,新诊断的激素敏感转移性疾病,或不太可能通过具有治愈意图的局部初级干预治愈的晚期局部疾病。排除标准包括试验开始前6个月内的MACE。这项研究是按照《赫尔辛基宣言》的规定进行的。所有患者均提供知情同意,试验由各中心的机构审查委员会或独立伦理委员会批准。

该后分析的亚组包括接受降压药、抗血栓药或脂质修饰疗法(LMAs)的男性,以及这些类别中最常见的药物类别(> 10%)[血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、受体阻滞剂、环氧化酶(COX)抑制剂、(二磷酸腺苷)ADP受体抑制剂和他汀类药物],以及每种类别中最常见的单一药物(氯沙坦、氨氯地平、美托洛尔、乙酰水杨酸、氯吡格雷和辛伐他汀)。

评估包括持续48周(HERO的主要终点)睾丸激素抑制至去雄水平(< 50 ng/dL)和安全参数(ae)。使用Kaplan-Meier方法估计每个治疗组持续睾丸激素抑制至去势水平的比率。在这个事后分析中,没有进行正式的统计假设和/或比较。所有的分析都是描述性的,并在一个修改的意向治疗(mITT)人群中进行,其中包括所有随机接受至少一剂研究治疗的患者。

该试验由每个中心的机构审查委员会或独立伦理委员会批准,并按照每个国家监管当局的要求、《赫尔辛基宣言》的规定和国际协调理事会的良好临床实践指南进行。所有患者均提供书面知情同意书。

结果

病人

在HERO组接受治疗的930名男性中,两个治疗组中分别有52.7%、39.1%和39.6%的患者使用了抗高血压药、抗血栓药和LMAs。服用至少一种CV合并用药的男性分别为73.3%和81.8%。

功效

图1显示了从第29天到第48周,同时服用抗高血压药、抗血栓药和lma的患者亚组的持续去势率的结果。每个亚组持续去势率的点估计值与观察到的relugolix和leuprolide总体人群的估计值一致(图1)。接受抗高血压药物(relugolix 96.2% vs leuprolide 87.9%)、抗血栓药物(97.3% vs 91.1%)和LMAs (97.9% vs 89.4%)的男性亚组的持续去势率与HERO试验总体人群(96.7% vs 88.8%)大致相似。此外,男性服用最常见的药物类别(图1)和每个类别的单个药物(即氯沙坦[n = 103]:雷鲁高利,95.4% vs leuprolide, 80.6%;氨氯地平[n = 229]: 97.2% vs 85.5%;美托洛尔[n = 88]: 95.7% vs 86.9%;乙酰水杨酸[n = 259]: 97.0% vs 92.1%;氯吡格雷[n = 43]: 96.4% vs 86.7%;辛伐他汀[n = 78]: 98.0% vs 87.3%)。

图1
figure 1

从第29天到第48周,同时使用抗高血压药、抗血栓药和血脂调节剂的持续去势率。抗htn抗高血压药,ARBs血管紧张素受体阻滞剂,CCBs钙通道阻滞剂,COX环加氧酶,ADP二磷酸腺苷

安全

试验期间接受抗高血压药、抗血栓药和lma治疗的男性的AE类型与总体人群的AE类型大致相似,但发生率有一些例外(表1)。在顶级亚组中,至少经历一次AE的男性从93%到96%不等,经历≥3级AE的男性从21%到29%不等。在relugolix组中,亚组中因不良反应导致停药或中断治疗的男性比例与总体人群相似或略高。在分析的所有顶级亚组中,在两个治疗组中,潮热仍然是最常见的AE,从49%到59%不等(总体人群:雷鲁高利克斯54%;leuprolide 52%)。与总体人群相似,疲劳、便秘、腹泻、关节痛和高血压是接下来最常见的ae(至少在一个亚组中> 10%)。

表1不良事件

亚组间的安全性结果有几个显著差异。例如,接受抗血栓药物治疗的男性的致命ae在数字上更高(利路高利2.6%;Leuprolide 5.8%)和脂质调节剂(relugolix 1.6%;Leuprolide 4.8%)高于总体人群(relugolix 1.1%;leuprolide 2.9%)。在这些亚组中,leuprolide组的致命ae频率高于relugolix组。此外,相对于总体人群,大多数亚组≥3级ae增加(relugolix 18.0%;Leuprolide 20.5%),最显著的是在抗血栓亚组(relugolix 28.6%;leuprolide 29.2%)。


目录

摘要。
介绍
方法
结果
讨论
结论
数据可用性
参考文献。
致谢。

作者信息
道德声明





#####

讨论

在3期HERO研究中,Relugolix显示96.7%的男性睾丸激素对去势水平有抑制作用,优于leuprolide (88.8%), MACE风险较leuprolide降低54%[3]。该试验中超过90%的男性至少有一种心血管危险因素(即生活方式危险因素、合并症和MACE病史),大多数男性至少服用一种心血管伴随药物。鉴于患有APC的男性经常使用多种药物来控制他们的CV疾病,因此研究同时使用CV药物对瑞路高利的有效性/安全性的影响是很重要的。

在HERO研究期间接受心血管药物治疗的男性亚组分析中,我们观察到疗效结果和ae类型与HERO总体人群的结果大致相似,但在一些亚组中,安全性结果的发生率有几个明显的例外。持续去势率和ae类型的点估计值与总体人群结果一致。在两个治疗组中,抗血栓亚组男性≥3级不良事件的发生率和接受抗血栓或脂质修饰药物治疗的男性致死性不良事件的发生率均较高,这可能反映了高风险患者亚组。值得注意的是,在这些亚组中,leuprolide组的致命ae发生率高于relugolix组。雷鲁高利组(2例心肌梗死)的cv相关死亡事件少于leuprolide组(6例患者:1例充血性心力衰竭,4例心肺骤停或心力衰竭,1例脑出血)。

该分析的结果与APC男性高度相关,APC对CV事件风险较高的老年男性的影响不成比例[1,2,11]。患有APC和多种cv相关合并症的男性通常需要同时服用cv相关药物。在本分析中,我们显示这些药物似乎不影响雷鲁高利的疗效,并且通常耐受性良好。该分析的主要局限性在于它是事后的,并且它没有探讨在我们的研究人群中同时服用多种药物的男性的影响。此外,缺乏正式的统计比较是本文的一个重大限制,因此结果只是描述性的,应被视为假设生成。

该分析的另一个局限性是HERO研究中只纳入了医学阉割方案。指南建议,对于激素敏感型前列腺癌患者,ADT联合LHRH激动剂或GnRH拮抗剂或手术阉割(即睾丸切除术),以达到阉割睾酮水平(< 50 ng/dL)[12,13]。虽然这些治疗方法从未在大型随机对照试验中进行直接比较,但它们在癌症控制中被认为是等效的[12,13]。与睾丸切除术相比,医学阉割与几种临床相关不良反应的风险更高有关;然而,相对于手术去势,ADT通常更受患者青睐[14,15,16]。有心血管风险的个体可以考虑睾丸切除术。

结论

在HERO试验中,relugolix抑制睾酮的效果与总体人群一致。当与CV合用时,Relugolix和leuprolide通常耐受性良好,≥3级和致命ae显著增加。