2024-01-28 22:00

静脉给铁后低磷血症的发生率:日本随机对照试验数据的匹配校正间接比较


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摘要。

介绍

静脉(IV)给铁被认为是一种安全有效的治疗缺铁性贫血(IDA)的方法,推荐用于需要快速补充铁,或对口服铁不耐受或无反应的患者。最近的随机对照试验(RCTs)显示,在给予两种静脉注射铁制剂:糖化氧化铁(SFO)和羧麦芽糖铁(FCM)后,低磷血症的发生率很高。本研究旨在根据在日本进行的头对头随机对照试验的数据,对这些铁制剂和脱异麦芽糖铁(FDI)的低磷血症发生率进行匹配调整间接比较(MAIC)。

方法

根据两项头对头随机对照试验的数据,对低磷血症发生率进行MAIC分析。FDI与SFO患者低磷血症的相对几率来自最近的一项随机对照试验的患者水平数据,并根据累积铁剂量进行了调整,而来自另一项随机对照试验的血清磷酸盐水平参数模型用于估计FCM合并SFO患者低磷血症的相对几率。然后进行锚定MAIC,比较FDI与FCM。

结果

FDI患者发生低磷血症的调整后几率显著低于SFO患者[比值比(OR)为0.02;95%置信区间(CI) 0.01-0.05]。比较FCM和SFO的RCT中血清磷酸盐的参数模型提供了FCM与SFO的低磷血症发生率的估计OR为1.17。综合MAIC中的两项估计结果显示,在日本,与大量月经出血相关的IDA患者中,FCM患者发生低磷血症的几率是FDI患者的52.5倍(95% CI 27.7-99.4)。

结论

直接比较两项日本重度月经出血患者的随机对照试验的患者水平数据和MAIC表明,接受FDI治疗的患者低磷血症发生率低于FCM或SFO患者。结果与在美国和欧洲进行的比较不同病因患者的FDI和FCM的随机对照试验一致。

介绍

1982年,Okada等人首次记录了糖化氧化铁(SFO)治疗后的低磷血症,其中两例骨软化症是由持续性肠出血引起的慢性贫血患者;骨软化症随着SFO剂量的减少而消退[1]。在随后的一系列研究中,9名接受SFO治疗的中重度贫血患者的血清无机磷酸盐水平逐步降低,所有患者在4周内出现低磷血症[2]。Imamura[3]对SFO和葡萄糖酸铁进行了对照研究,进一步证实了这些发现。

静脉注射聚麦芽糖铁也有报道导致低磷性骨软化症[4]。SFO后低磷血症最初被认为是由肾小管损伤引起的[5];然而,SFO和铁聚麦芽糖后来被证明通过增加成纤维细胞生长因子23 (FGF23)水平导致低磷血症[6]。FGF23是一种骨源性激素,负责调节磷酸盐和维生素D稳态,通过抑制近端小管磷酸盐重吸收和肠道磷酸盐吸收来降低血清磷酸盐水平[7]。这一机制最初是在一项关于磷酸盐稳态的小型前瞻性研究中被阐明的,在该研究中,所有8名接受聚麦芽糖铁治疗的缺铁性贫血(IDA)患者的FGF23升高,血清磷酸盐水平降低[8]。

低磷血症也有报告后给予铁羧麦芽糖(FCM;Ferinject®,Vifor France,巴黎,法国)。PHOSPHARE试验项目由三个随机对照试验(RCTs)组成,比较FCM与脱异麦芽糖铁(FDI;Monofer®,Pharmacosmos A/S, Holbæk, Denmark)对各种病因的IDA患者的影响[9,10]。试验发现,FCM导致低磷血症的发生率明显高于FDI。在两种高剂量铁制剂(FDI和FCM)中,对血清磷酸盐水平的影响似乎是由FCM中的碳水化合物部分介导的,而不是所有静脉注射铁制剂的一类效应[11]。具体而言,FCM似乎增加了完整FGF23 (iFGF23)的水平,这一现象在FDI中尚未观察到[9]。这一效应导致在欧盟、英国、巴西、瑞士、澳大利亚和美国等多个地区的FCM产品特性总结中增加了低磷血症[12,13,14,15,16,17]。

最近,日本进行了一项japiccgi -194573随机对照试验,比较了FDI与SFO治疗妇科病因性IDA患者的安全性和有效性,发现FDI治疗的患者发生低磷血症(定义为血清磷酸盐水平< 2.0 mg/dL)的比例为8.4%(20/237),而SFO治疗的患者发生低磷血症的比例为83.2%(99/119)[18]。严重低磷血症(定义为血清磷酸盐水平≤1.0 mg/dL)发生在6.7%(8/119)接受SFO治疗的患者中,而没有接受FDI治疗的患者(0/237)。在接受FDI治疗的患者中,1.3%的患者血磷(根据《监管活动医学词典》第22.0版的定义)有所下降,而接受SFO治疗的患者中,这一比例为25.2%。

本研究的目的有两个:首先,在japicci -194573随机对照试验中,提供更详细的关于重度月经出血患者服用SFO和FDI后中、重度低磷血症发生率的结果。第二个目的是间接比较日本低磷血症患者FCM与FDI的发生率,使用的数据来自japicci -194573随机对照试验和之前在日本类似患者群体中比较FCM与SFO的随机对照试验[18,19]。由于之前的RCT没有患者水平的血清磷酸盐数据,因此我们使用japicci -104573 RCT的患者水平数据(比较FDI与SFO)和基于先前比较FCM与SFO的RCT的总结、臂水平数据的血清磷酸盐模型进行锚定匹配调整的间接治疗比较(MAIC)[18,19]。

请注意,本文基于先前进行的研究,不包含任何作者对人类参与者或动物进行的任何新研究。

方法

日本ci -194573随机对照试验低磷血症发生率分析

分析JapicCTI-194573随机对照试验的血清磷酸盐数据,以表征FDI和SFO治疗后血清磷酸盐水平随时间的变化。在JapicCTI-194573中,FDI组和SFO组的总铁需求量是根据体重和血红蛋白水平来确定的;体重≥40 kg的患者采用简化铁需氧量表,体重< 40 kg的患者采用内田公式[20]。由于FDI和SFO的最大日剂量不同(分别为1000毫克和120毫克),给药计划和给铁的时间也不同。两种制剂均增加血红蛋白,并在基线,治疗开始后8周每周,然后在第10周和第12周测量血清磷酸盐。每个时间点的血清磷酸盐分布的正态性使用Q-Q图进行视觉评估,并使用Shapiro-Wilk检验进行正式检验[21]。采用Mann-Whitney U检验各时间点血清磷酸盐水平差异的显著性。

作为参考,在进行MAIC之前,根据列联表计算了FDI与SFO发生中度低磷血症(血清磷酸盐水平< 2.0 mg/dL)的未调整优势比。没有计算严重低磷血症(血清磷酸盐水平≤1.0 mg/dL)的优势比,因为在试验的FDI组中没有患者出现严重低磷血症;采用log-rank检验来确定FDI治疗组与SFO治疗组的严重低磷血症发生率是否有显著差异。

Ikuta等人低磷血症发生率的建模。

在Ikuta等人的研究中,没有关于SFO或FCM给药后低磷血症(定义为血清磷酸盐水平≤1.0 mg/dL或< 2.0 mg/dL)绝对或相对发生率的数据。因此,我们于2022年5月24日向通讯作者索要了2019年RCT手稿和数据[19]。在缺乏这些数据的情况下,首先根据japicci -194573随机对照试验的患者水平数据建立了血清磷酸盐水平的参数分布模型,使用最大似然估计来推导SFO组血清磷酸盐广义伽马分布的形状和尺度参数(补充图1)。从JapicCTI-194573随机对照试验SFO组在观察到最低平均血清磷酸盐值的时间点的血清磷酸盐浓度分布估计广义伽玛分布参数。然后对该分布模型进行调整,以匹配2019年Ikuta等人公开获得的总血清磷酸盐数据。个随机对照试验的手稿。然后计算血清磷酸盐分布< 2.0 mg/dL的比例,并用于估计SFO和FCM治疗患者最低血清磷酸盐水平< 2.0 mg/dL的比例。没有评估血清磷酸盐水平≤1.0 mg/dL的患者比例,因为在japiccgi -194573随机对照试验中,由于上述FDI治疗后缺乏事件发生,因此无法间接比较FCM与FDI的严重低磷血症发生率。值得注意的是,与japicci -194573随机对照试验一样,Ikuta等人的试验中,FCM组和SFO组患者使用了基于体重和血红蛋白水平计算总铁需求的相同方法,FCM和SFO的最大日剂量分别为500 mg和120 mg。

低磷血症(血清磷酸盐< 2.0 mg/dL)的匹配校正间接比较

使用Ikuta等人2019 RCT的血清磷酸盐参数模型的输出,结合japicci -194573 RCT的患者水平数据,进行了低磷血症(定义为血清磷酸盐水平< 2.0 mg/dL)相对几率的锚定MAIC。采用多变量Cox比例风险模型拟合来自japicci -194573 RCT的患者水平数据,包括治疗、基线血清磷酸盐浓度、累积铁剂量、基线血红蛋白和体重(以及治疗-协变量相互作用)作为协变量,以确定预后因素和效果修饰因子。累积铁剂量(p < 0.001)、基线血清磷酸盐(p = 0.03)和基线体重(p = 0.01)被确定为显著的效应调节因子,因此锚定的MAIC是合理的(补充表1)。

MAIC采用logistic倾向评分模型,将累积铁剂量、基线血红蛋白和体重作为效应调节因子,并使用矩量法匹配japicci -194573和Ikuta等2019随机对照试验的参数分布。式中为最小化参数向量,为居中效果修正参数矩阵,目标函数定义为:

采用Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno迭代法,以目标函数的导数作为梯度函数,对目标函数进行最小化。然后,根据japicci -194573 RCT中低磷血症发生率和Ikuta等2019 RCT中模拟的低磷血症发生率直接计算的调整优势比,计算基于对比的估计。FDI与FCM的间接比较基于以下一致性关系,依靠JapicCTI-194573 RCT[22]的调整优势比:

其中为FDI与SFO发生低磷血症的校正比值比,为基于血清磷酸盐广义伽玛分布模型的FCM与SFO发生低磷血症的比值比。

分析中使用的所有数据均来自先前进行的研究,分析不依赖于任何作者进行的人类或动物参与者研究的数据。本分析所依据的JapicCTI-194573和Ikuta et al. 2019随机对照试验均经各参与站点的机构审查委员会(irb)批准[18,19]。所有受试者都获得了参与研究的书面知情同意,两项研究均按照赫尔辛基宣言和良好临床实践(GCP)指南进行[18,19]。


目录

摘要。
介绍
方法
结果
讨论
结论
数据可用性
参考文献。

作者信息
道德声明






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结果

日本ci -194573随机对照试验低磷血症发生率分析

在japiccgi -194573随机对照试验的FDI组中,最低的平均血清磷酸盐水平发生在访问2时,比基线平均下降了0.51 mg/dL[标准差(SD) 0.65 mg/dL;图1]至平均2.94 mg/dL (SD 0.61 mg/dL)。SFO组在访问4时出现相应的低水平,平均下降1.52 mg/dL (SD 0.85 mg/dL;图1)从基线到平均1.91 mg/dL (SD 0.74 mg/dL)。对japicci -194573试验中血清磷酸盐分布随时间的正态性分析显示,SFO组在第3、4、5、6、7和10周以及FDI组在第3周存在显著的非正态性(补充图2);因此,使用非参数Mann-Whitney U检验每个时间点的中度低磷血症(血清磷酸盐< 2.0 mg/dL)差异的显著性,该检验显示,从研究的第2周到第12周,血清磷酸盐水平存在显著差异(图2和表1)。绘制Kaplan-Meier曲线以说明患者经历低磷血症的概率(图3)。

图1
figure 1

在japicci -194573随机对照试验中,FDI与SFO治疗缺铁性贫血伴重度月经出血患者的基线血清磷酸盐变化。FDI,二异麦芽糖铁;SFO,糖化氧化铁

图2
figure 2

在比较FDI和SFO的JapicCTI-194573随机对照试验中,血清磷酸盐随时间的分布。注:竖线表示磷酸盐浓度中位数(mg/dL)。FDI,二异麦芽糖铁;SFO,糖化氧化铁

表1平均血清磷酸盐水平、标准差和未配对、双侧、臂间Mann-WhitneyU显著性检验结果,在JapicCTI-194573随机对照中提出控制试验
图3
figure 3

Kaplan-Meier曲线显示了FDI与SFO患者随时间无A中度低磷血症和B重度低磷血症患者的比例。FDI为二异麦芽糖铁,SFO为糖化氧化铁

在试验期间,FDI与SFO发生低磷血症(血清磷酸盐< 2.0 mg/dL)的未调整比值为0.019。由于japicci -194573 RCT的FDI组中没有患者出现严重低磷血症(血清磷酸盐≤1.0 mg/dL),因此未计算优势比,严重低磷血症发生率的分析仅限于log-rank检验。共同危险函数H0预测,FDI组中预计有5.37例患者出现严重低磷血症,而RCT中实际观察到的患者为0例,SFO组中预计有2.63例患者出现严重低磷血症,而RCT中观察到的患者为8例(log-rank p < 0.001;表2)。

表2 JapicCTI-194573随机对照中严重低磷血症发生率的对数秩分析结果控制试验

Ikuta等人低磷血症发生率的建模。

根据调整后的血清磷酸盐水平广义伽马分布模型,SFO治疗的119例患者中有94例(79.0%)出现低磷血症(血清磷酸盐< 2.0 mg/dL),而FCM治疗的119例患者中有97例(81.5%)出现低磷血症。使用调整后的血清磷酸盐分布参数模型来匹配比较FCM与SFO的RCT数据,FCM与SFO的低磷血症发生率的比值比估计为1.17(95%可信区间(CI) 0.62-2.22)。

匹配调整的间接比较

基线特征与JapicCTI-194573和Ikuta等人的出版物相同。随机对照试验见补充表2。调整后,JapicCTI-194573试验的有效样本量(ESS)为231例,而原始RCT的完整分析集为356例,减少了35.1%。调整后的患者水平体重中位数为0.81,范围从0.002到4.402,调整后,该队列在累积铁剂量、基线血红蛋白和基线体重方面与Ikuta等人2019年的RCT非常匹配(补充表3)。重新调整后的体重分布直方图见补充图3。根据一项比较FDI和SFO的随机对照试验的头对头数据的调整分析,FDI发生低磷血症的几率明显低于SFO,比值比为0.02 (95% CI 0.01-0.05)。

使用基于对比的方法结合两种估计结果显示,在日本,与大量月经出血相关的IDA患者中,FCM患者出现低磷血症的几率是FDI患者的52.46倍(95% CI 27.68-99.42)(图4)。

图4
figure 4

锚定匹配调整间接比较FDI与羧麦芽糖铁治疗后低磷血症发生率的结果。FCM铁羧麦芽糖,FDI铁二异麦芽糖,MAIC匹配调整间接比较,SFO糖化氧化铁,OR优势比,CI置信区间

讨论

Ikuta等人2019年的随机对照试验显示,服用FCM和SFO后,许多总体磷酸盐参数相似,包括出现“血磷降低”不良事件的患者比例(18.5%对20.2%),第4周磷水平< 1.0 mg/dL的患者比例(9.3%对10.9%),最低平均磷酸盐浓度(1.45±0.50对1.54±0.65 mg/dL)[19]。

根据JapicCTI-194573和Ikuta et al. 2019随机对照试验的结果,本MAIC显示,在日本,与大量月经出血相关的IDA患者中,FDI会导致输注后低磷酸盐血症的发生率显著低于FCM。大多数模型效应是由japicci -194573试验调整后的优势比驱动的,该试验显示,接受FDI治疗的患者与接受SFO治疗的患者发生低磷血症的优势比为0.02 (95% CI 0.01-0.05)。

MAIC的一个关键优势是患者群体的紧密一致性,所有患者均为女性和日本人,具有相同的IDA潜在病因,所有四个试验组的平均年龄在40至45岁之间,平均基线血红蛋白下降在9.0±0.25 g/dL范围内;然而,锚定的MAIC有一些局限性,在解释结果时应该承认这些局限性。虽然MAIC控制了累积铁剂量、基线血红蛋白和体重,但调整铁剂量的时间是不切实际的。在补充图4中给出了FDI和SFO剂量表的比较,这可能影响了低磷血症的发生率,超出了通过调整累积铁剂量所获得的影响。FDI和FCM通过单次给药可以比SFO输送更多的铁,允许较少的给药频率,可能导致更少的不良事件,特别是考虑到那些与铁输注直接相关的不良事件。然而,Ikuta等人。RCT显示FCM和SFO引起低磷血症的频率相似。尽管存在潜在的局限性,但本MAIC的研究结果与之前在其他环境和多种IDA病因中比较FDI和FCM的直接对照试验的结果具有可比性[9]。这些结果表明,FDI引起的低磷血症发生率低于SFO和FCM。

有人提出缺铁与c端或裂解型FGF23 (cFGF23)水平升高有关,这是由FGF23转录增加引起的[23]。转录的增加伴随着iFGF23蛋白水解裂解的增加,从而维持正常的磷酸盐水平[11,24]。正如之前在常染色体显性低磷血症佝偻病患者中观察到的那样,当iFGF23水平较高时,会发生磷酸尿症和低磷血症,而磷酸尿症是由iFGF23相关的肾近端小管钠依赖性磷酸共转运蛋白2A (NPT2A)和2C (NPT2C)表达减少介导的[25,26]。目前关于给药后医源性低磷血症发生机制的假设是,iFGF23蛋白切割被抑制,导致高水平的iFGF23和低磷血症。虽然工作假设暗示FCM碳水化合物部分参与FGF23切割抑制[27],但目前尚不清楚为什么不同的静脉注射铁制剂会在不同程度上影响FGF23蛋白的加工。在本研究和PHOSPHARE试验的基础上,相对于FDI, SFO和FCM似乎与低磷血症的风险升高有关,但需要进一步的研究来阐明驱动不同静脉铁制剂相关的低磷血症不同频率的机制。

本研究的结果应该在JapicCTI-194573和Ikuta等人纳入的患者人群的背景下考虑。随机对照试验,特别是月经大量出血的日本女性。IDA是最常见的贫血形式,是月经过多的主要原因之一;月经大量出血给妇女的健康带来各种负担,影响生活质量,在严重的情况下,由于严重贫血需要住院治疗。如果不使用外源性铁治疗,可能会出现常见的贫血症状,包括呼吸困难、疲劳、头痛、认知功能障碍和不宁腿综合征[28]。血红蛋白水平低于70 g/L可能会导致更严重的症状,如原有的心绞痛加重、踝关节水肿或静息时呼吸困难[28]。口服补铁是铁修复的一线治疗方法;然而,相当比例的患者会出现胃肠道副作用,一些患者由于严重的月经过多或药物依从性差而对口服铁制剂难以耐受。在这些情况下,应考虑静脉补铁。

最后,值得考虑的是低磷血症的含义超出了测定的血清磷酸盐水平。短暂的轻度低磷血症似乎不会引起重大的临床问题,但需要定期静脉给铁的患者有慢性失血相关的疾病,如大量月经出血或胃肠道出血。在这些情况下,反复静脉给铁可能是必要的,可能导致慢性低磷血症。虽然短暂性低磷血症可能无法诊断,特别是在常规临床实践中没有测量血清磷酸盐的情况下,但据报道,服用SFO和FCM后的慢性低磷血症会导致低磷性骨软化症,从而导致严重的发病率[29]。

结论

作为本研究的一部分进行的MAIC显示,在日本,与大量月经出血相关的IDA患者中,FDI与输注后低磷血症的发生率显著低于FCM。这建立在japicci -194573随机对照试验的直接头对头随机对照试验证据的基础上,该试验显示FDI与SFO相比低磷血症发生率显著降低。临床医生应该意识到,低磷血症与某些静脉注射铁制剂有关,在给予FCM和SFO后应监测血清磷酸盐水平,特别是在接受反复给铁的患者中。

补充信息

以下是电子补充材料的链接。

补充文件1 (PDF 627kb)