2023-10-19 07:30

DNA羟甲基化和TET酶在胎盘发育和妊娠结局中的作用

摘要

胎盘是支持哺乳动物胚胎和胎儿发育所必需的临时器官。了解滋养细胞分化和胎盘功能的分子机制可能有助于改善产科并发症的诊断和治疗。表观遗传学在基因表达的调控中起着重要的作用,特别是在印迹基因,这是控制胎盘发育的基础。10 - 11易位酶是表观遗传机制的一部分,将5-甲基胞嘧啶(5mC)转化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)。DNA羟甲基化被认为是DNA去甲基化机制的一个中间环节,可能是一个稳定的、功能相关的表观遗传标记。DNA羟甲基化在胎盘分化和发育中的作用尚不完全清楚,但这一领域的知识的增加将有助于评估其在妊娠并发症中的潜在作用。本文综述了DNA羟甲基化及其表观遗传调控因子在人和小鼠胎盘发育和功能中的作用。此外,我们在基因组印迹机制和妊娠并发症(如宫内生长受限、先兆子痫和妊娠丢失)的背景下研究了5hmC。这些累积的研究结果表明,DNA羟甲基化可能对胎盘基因表达的控制很重要,并提示在妊娠期间滋养细胞类型的分化中起动态作用。

介绍

在哺乳动物中,胎盘是一个临时器官,在妊娠期间支持胎儿发育,调节胎儿和母亲之间的营养、氧气和废物交换,并保护胎儿免受感染和母体疾病[1,2]。由于胎盘的复杂性和嵌合性,这些基本功能才有可能实现,因为胎盘含有母体和胎儿来源的细胞[1,3]。

直到囊胚阶段,小鼠和人类胚胎在形态上是相似的。在这两个物种中,胚泡着床都是一个侵入性的过程,滋养层与子宫细胞内膜接触,深入子宫间质,最终滋养层来源的细胞与母体血液建立直接接触。事实上,这一过程是小鼠和人类在胎盘发育过程中共享的一个主要特征,两者都具有血绒毛膜胎盘。然而,小鼠和人类的胎盘发育在结构和分子水平上也有显著差异[4,5,6],如下所述。

胎盘是一个高度组织的器官,由不同类型的细胞组成,具有特殊的功能。在人类胎盘发育过程中,单核细胞滋养细胞(CTBs)细胞向蜕膜间隙的迁移标志着胎盘初生绒毛形成的开始。这些CTBs分化为胞外CTBs,具有侵袭性并参与着床过程。此外,这些CTBs还分化为绒毛CTBs,它们融合并随后形成滋养合胞细胞(syncytiotrophoblast, STBs)细胞,STBs细胞在绒毛树表面形成连续的合胞层,并与流经绒毛间隙的母体血液直接接触,从而实现母胎交换[4,7]。在整个妊娠期间,STBs细胞通过底层CTBs细胞的持续融合得以维持,因此,在STBs细胞内观察到一系列具有不同程度染色质凝聚的核形态。虽然大多数核分散在合胞质内,但其他核聚集在末端绒毛表面,称为合胞结[8]。因此,绒毛结构由含有胎儿血管的间充质核、一层ctb和一层stb外层形成(图1A)[4]。

图1
figure 1

A人胎盘的结构(注:图纸未按比例绘制)。详细显示了不同类型的细胞。B妊娠三个月间5hmC和TETs水平的比较。C细胞滋养层细胞与合胞滋养层细胞间5hmC水平的比较。绿色勾标记:存在5hmC或表达的表观遗传调控因子;红色X标记:5hmC或未表达表观遗传调控因子;绿箭头:5hmC或表观遗传调控因子水平升高;红色箭头:5hmC或表观遗传调控因子水平降低;灰色方块:未研究

小鼠的绒毛胎盘与人类的绒毛胎盘(胎儿-母体交换发生的地方)类似,被称为迷宫,它具有母体和胎儿血管通道的复杂排列。迷宫上方有一个连接区,由具有内分泌功能的滋养细胞巨细胞(TGCs)、海绵滋养细胞(SpT)和糖原滋养细胞(GlyT)组成(图2A)[4,10]。

图2
figure 2

A小鼠胎盘的结构(注:图纸未按比例绘制)。详细显示了不同类型的细胞。B妊娠中后期5hmC和TETs水平比较。绿色勾标记:存在5hmC或表达的表观遗传调控因子;红色X标记:5hmC或未表达表观遗传调控因子;绿箭头:5hmC或表观遗传调控因子水平升高;红色箭头:5hmC或表观遗传调节因子水平下降

在滋养细胞分化和/或侵袭过程中,胎盘缺陷可影响胚胎和胎儿发育,导致妊娠并发症,如先兆子痫(PE)和宫内生长受限(IUGR),最终可导致自然流产[11,12,13]。因此,研究整个妊娠期胎盘发育的分子机制对预测妊娠结局至关重要。

人们对表观遗传学在胎盘发育调控中的作用越来越感兴趣。DNA甲基化是研究最充分的表观遗传标记,它包括一个甲基(-CH3)从s -腺苷蛋氨酸(SAM)供体转移到胞嘧啶的第5个碳上,形成5-甲基胞嘧啶(5mC)[14]。该反应由DNA甲基转移酶(dnmt)催化,dnmt可分为新生甲基转移酶(DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L, DNMT3A和DNMT3B的辅助因子)和维持甲基转移酶(DNMT1)。DNMT3A和DNMT3B能够甲基化“裸”DNA,而DNMT1通过复制到新合成的DNA链上,在有丝分裂细胞的DNA复制过程中维持DNA甲基化模式[15,16,17]。基因启动子区域的高密度甲基化CpGs通常会由于染色质构象的三维变化而导致基因沉默,这限制了转录起始位点(TSS)对转录机制和相关转录因子[14]的可及性。另一方面,ten - 11易位酶(TETs)催化已存在的5mC氧化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC),导致较少探索的表观遗传修饰,DNA羟甲基化[18,19]。哺乳动物TET家族成员(TET1, TET2和TET3)介导氧化反应,需要Fe(II)作为辅助因子,以及氧和α-酮戊二酸盐作为底物[20]。TETs还将5hmC转化为5-甲酰基胞嘧啶(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC),它们在活跃的DNA去甲基化过程中充当中间体[21]。事实上,5hmC可能不仅仅是活跃DNA去甲基化途径中的一种中间体,发挥着生物学功能,是一种相对稳定的表观遗传标记,特别是在其含量最丰富的神经系统中[22,23]。此外,据报道,5hmC在胎盘[24]的基因组印迹区富集,印迹基因在胎盘和胎儿生长[25]中起着至关重要的作用。

胎盘发育中的TET酶和DNA羟甲基化

TET酶参与胎盘滋养细胞[26]的分化和调控,5hmC水平的失调可以解释胎盘的异常发育。关于TET酶和DNA羟甲基化在胎盘发育中的作用的研究数量有限。据报道,与预期和在其他组织中观察到的一样,胎盘基因组中的5hmC水平明显低于5mC水平;然而,以下两项研究描述了CpG位点的存在,其5hmC水平持续升高,高于特定阈值,并且在样品之间可重复。Green及其同事观察到约21,000个位点显示5hmC值中位数为13.73%,而Mora及其同事检测到约17,000个CpG位点富集5hmC[24,27]。两项研究都发现,5hmC在远海(基因组中分离的CpGs)和陆架(距离CpG岛2-4 kb)区域富集,而在CpG岛缺失。此外,他们观察到基因体和5 '和3 ' - utr中富集,而近端启动子(距离TSS约200-1500 bp)和TSS中富集。此外,Green及其同事报告了平衡增强子内的富集和活性增强子内的耗尽,而Mora及其同事报告了印迹基因(如GNAS和H19)和胎盘特异性DMRs中的5hmC,通常在与亲本等位基因5mC相关的区域重叠。引人注目的是,Green和他的同事们报告说,与转录活跃的基因相比,转录不活跃基因中的5mC和5hmC都升高了,其中5hmC与转录呈正相关。这些明显矛盾的观察结果可能是周转率增加的结果,这与在转录非活性基因中观察到的甲基化水平升高有关,甲基化水平升高转化为羟甲基化增加。5hmC也更有可能发生在过渡基因中,即在妊娠中期和足月胎盘bbb之间表达差异的基因。

在人胎盘中,Fogarty及其同事报告说,与CTBs细胞相比,STB细胞中的5hmC含量更高,在妊娠早期和中期,20-50%的STB细胞核呈5hmC阳性,在妊娠晚期,50%的STB细胞核呈5hmC阳性,特别是在完全由5hmC阳性细胞核组成的合胞结中;相比之下,大多数STB细胞核在整个妊娠期间没有明显的5mC染色,而超过50%的ctb细胞核是5mC阳性[28]。利用免疫荧光技术,Wilson和他的同事发现,与妊娠早期和中期胎盘相比,足月胎盘CTBs和STBs细胞中的5hmC(和5mC)均有所增加(图1B)。此外,作者还观察到,在妊娠早期和中期,与CTBs相比,STBs的5hmC染色更大(图1C)。在整个妊娠期间,随着ctb的融合产生stb, stb中似乎有5hmC的积累,特别是在合胞结中,这可能反映了结形成[28]中发生的氧化损伤。这些结果表明,两种细胞类型之间的差异可能反映了它们不同的功能;例如,绒毛滋养细胞调节气体和营养物质交换,而stb在整个怀孕期间产生和分泌大量激素,揭示了该组织的高转录和翻译能力。此外,据Rouault等人报道,ctb和stb具有独特的转录组谱。

在小鼠胎盘中,胚胎日(E)8.5时,胎盘外锥细胞(EPCs)和顶叶- tgcs表现出较强的5hmC和较低的5mC水平。在E10.5-E18.5期间,所有迷宫细胞的细胞核5mC水平都保持不变,STBs细胞核在整个妊娠期间都显示出较高的5mC水平。同时,迷宫滋养细胞中5hmC水平在E10.5时均较高,但在E18.5时逐渐下降。此外,顶叶- tgcs在5hmC时逐渐下降,而5mC水平在E18.5时稳步上升(图2B)。总之,这些研究强调了不同滋养细胞衍生细胞类型的表观基因组是动态的,并且在妊娠期间会发生变化。

另一方面,关于TET酶在滋养细胞分化过程中的作用的信息很少。事实上,这些酶的敲低模型表明,5hmC对维持发育和早期胚胎发生[32]至关重要。Yamaguchi和他的同事发现,父系Tet1 KO小鼠会导致几种表型,包括胎盘缺陷。事实上,作者观察到,父系Tet1 KO小鼠的胎盘大小明显小于对照组[33]。Rakoczy及其同事研究了TET酶在小鼠和人类胎盘中的表达。在小鼠中,他们观察到Tet1, Tet2和Tet3 mrna在E8.5时在绒毛膜,EPCs和卵黄囊中表达,在E10.5至E12.5时在迷宫(包括窦状- tgcs和STBs细胞)中表达。然而,Tet1-3的表达在E14.5至E18.5时仅限于正弦波型tgcs,而在stb中未检测到Tets的表达,这与妊娠后期stb中观察到的5hmC水平一致。在SpT细胞中,Tet1-3在整个妊娠期均持续表达,而在GlyT细胞中,Tet1-3仅在E14.5-E16.5之间明显表达,且呈强表达。此外,在妊娠的所有阶段,顶叶tgcs表达所有的Tets,除了在E10.5和E18.5,分别出现Tet1表达缺失和Tet3表达减少(图2B)[31]。因此,5hmC在顶叶- tgcs中表达水平的下降与Tet3在E18.5时表达的下降是一致的。在人胎盘中,在妊娠早期和晚期的STBs细胞中检测到TET1-3蛋白,但在妊娠8周(WG)时检测不到TET1。绒毛状CTBs细胞在妊娠早期和晚期不表达TET1和TET2;然而,从10WG到足月,TET3均有表达(图1B)。因此,这些结果表明TET1和TET2在STBs分化中起着关键作用。此外,与CTBs相比,STBs中5hmC水平较高可能是STBs中所有三种tet表达的结果,而CTBs中仅存在TET3。由于胎盘发育是一个高度动态的过程,研究这些酶如何在妊娠中期的胎盘中表达也很重要。

关于TET酶的非催化作用,已经证明它们与一些表观遗传修饰因子如组蛋白修饰酶相互作用,导致TET靶向基因[34]的抑制。一个例子是TET1和EZH2[35]之间观察到的相互作用,它负责建立H3K27me3,这是一种在CTB细胞核中非常普遍的组蛋白标记,以及其他组蛋白修饰[28]。

虽然胎盘结构在细胞类型上存在差异,但在妊娠期间小鼠和人滋养细胞中均观察到5mC和5hmC以及TETs的表达。然而,关于性传播感染,在妊娠末期可能会观察到一个例外,因为在小鼠中没有观察到TETs的表达,但在人类中观察到了。此外,在人类妊娠期间,5hmC水平升高,而在小鼠妊娠期间,5hmC水平下降。然而,需要更多的研究来证实小鼠和人类之间观察到的差异,并阐明其在胎盘发育过程中对细胞的调节和分化的作用。

胎盘印迹基因中的DNA羟甲基化

基因组印迹最早是在1984年被描述的,当时的核移植实验表明,具有两组母染色体(雌性染色体)或两组父染色体(雄性染色体)的小鼠胚胎不能正常发育,前者表现为发育迟缓,胚胎外组织(胎盘和卵黄囊)发育异常,后者表现为胚胎外组织过度生长,胚胎本身发育不良,表明:尽管具有相似的遗传信息,但遗传的母本和父本染色体在功能上并不等同[36,37]。基因组印迹是一种表观遗传机制,印迹基因表现出单等位基因和亲本来源依赖的表达,由DNA中的差异甲基化区域(DMRs)调节。其中一些DMRs作为印迹控制区(ICR),控制印迹基因簇的表达,印迹基因簇可以包含几个相邻的母系印迹和父系印迹基因(如[38]所述)。因此,印迹基因表达的失调可能会影响胎儿的正常发育,并导致人类疾病,如印迹综合征[39]。

虽然DNA甲基化已经在基因组印迹的背景下得到了广泛的研究,但DNA羟甲基化在ICRs调控中的作用,以及因此在印迹基因表达中的作用,研究较少。事实上,研究表明,双Tet1/Tet2敲除小鼠在各种印迹位点[40]上存在异常的DNA甲基化。此外,Tet1和Tet2参与细胞融合模型[41]中基因组印迹的有效清除,Tet1和Tet2通过5mC转化为5hmC[42]参与小鼠原始生殖细胞中印迹的清除,这表明5hmC在基因组印迹的清除、建立和维持中起着至关重要的作用。然而,关于胎盘特异性印迹基因中缺乏TETs的影响的知识仍然很少。TET1在父系印记的消除中起着关键作用,因为在TET1缺陷小鼠[33]的精子中,在父系表达基因(如Peg10和Peg3)的几个DMRs中观察到高甲基化模式。此外,在Tet1基因敲除胎盘中观察到Peg3 DMR超甲基化。这导致了许多可变表型,如胎盘、胎儿和出生后生长缺陷和早期胚胎致死。

在人类胎盘中,印迹基因CDKN1C的表达与出生体重和控制CDKN1C表达的ICR上的5hmC富集之间存在关联[10]。Hernandez-Mora及其同事还在GNAS A/B DMR, H19基因体和几种胎盘特异性DMR,如MCCC1, RHOBTB3, SCIN, DNMT1和ACTL10中检测到单等位基因5hmC富集。在DMR上显示5hmC富集的一些基因与印迹疾病[44]相关,因此研究这些DMR上的5hmC水平具有特别的相关性。此外,5hmC仅在印迹DMRs[24]的甲基化等位基因上被发现,考虑到5hmC是先前甲基化DNA氧化的结果,这是意料之中的。

DNA羟甲基化与宫内生长限制(IUGR)的关系

IUGR是一种复杂而常见的产科并发症,胎儿未能实现其生长潜力,并与围产期发病率和死亡率显著相关。IUGR的分类是基于超声测量估计的胎儿长度,当低于胎龄10百分位数时。IUGR的原因可能是母体、胎盘或胎儿的原因,其中胎盘功能不全是主要原因之一,因为胎盘的营养和氧气运输不足。

除了对IUGR胎盘DNA甲基化的广泛研究外,也对IUGR胎盘的DNA羟甲基化进行了分析(总结见表1)。对同卵(MZ)双胞胎的研究对于了解妊娠并发症和人类疾病的表观遗传基础具有重要价值。选择性宫内生长限制(sIUGR)胎盘中整体DNA羟甲基化的减少在MZ双胞胎[48]的研究中被描述。同样的,Zhang和他的同事们也观察到sIUGR妊娠中较少的胎盘中5hmC水平的降低。此外,作者观察到ANGPTL4和HIF1A基因启动子中的5hmC水平较低,这两个基因是缺氧反应基因,在sIUGR[49]的胎盘份额较小时被下调。这可能是因为TET酶需要氧气将5mC氧化成5hmC[50]。虽然作者没有直接测量生长受限胎儿对应的胎盘部分的缺氧状态和TET活性,但动物模型的实验证据表明,子宫内缺氧导致胎儿生长受限[51]。此外,癌症研究表明,缺氧会影响TET酶[52]的活性。本课组还研究了IUGR胎盘中表观遗传调控因子的表达,发现TET3以及三种dnmt (DNMT1、3A和3B)的表达均有所增加;然而,没有观察到DNA甲基化或羟甲基化水平的变化。这些发现强调了DNA羟甲基化在胎儿生长不一致甚至胎盘相关疾病中的潜在贡献。

表1胎盘DNA羟甲基化与妊娠并发症相关的研究,如宫内生长受限、先兆子痫和妊娠丢失。

同样重要的是要考虑到环境条件可能影响胎盘表观基因组并可能影响胎儿生长。在大鼠身上进行的实验表明,在妊娠期间给予低蛋白饮食或母体暴露于三氯乙烯(一种广泛存在的环境污染物)会导致5hmC水平的失调,并与胎儿生长受限有关[54,55]。在IUGR大鼠模型中,Wnt2启动子中的5hmC水平和Wnt2基因表达降低,表明营养缺乏(最终导致IUGR)可能改变胎盘bb0的表观遗传状态。此外,我们观察到母体暴露于三氯乙烯对妊娠中期大鼠胎儿体重有负面影响,并增加了5hmC水平和Tet3表达[55]。


目录


摘要
介绍
胎盘发育中的TET酶和DNA羟甲基化
胎盘印迹基因中的DNA羟甲基化
DNA羟甲基化与宫内生长限制(IUGR)的关系
子痫前期DNA羟甲基化
妊娠丢失中的DNA羟甲基化
结论
数据和材料的可用性
参考文献
致谢

作者信息
道德声明




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子痫前期DNA羟甲基化

先兆子痫(PE)是一种妊娠相关疾病,约影响3-5%的孕妇,其特征是先前血压正常的妇女在20WG后出现高血压和蛋白尿。这种病理可能导致孕产妇、围产期和胎儿的死亡和发病率,并与宫内生长抑制、胎盘早剥、早产和心血管疾病等长期并发症有关。

一些表观遗传变化与PE有关,如DNA甲基化和羟甲基化修饰[58]。一项研究显示H19启动子区域的高甲基化,导致早发性子痫前期胎盘[59]mRNA表达降低。在这项研究中,作者还发现了全球DNA甲基化水平和DNMT1甲基转移酶mRNA的增加。最近,一些研究也研究了PE胎盘中DNA羟甲基化水平(表1)。Liu和同事观察到PE胎盘中5hmC水平总体下降,与TET1-3在PE胎盘中表达下降一致。其他研究也报道,与对照组胎盘相比,PE胎盘中总5hmC水平较低,TET水平也较低[61,62]。Li和同事观察到PE胎盘中5hmC水平和TET2转录物的降低。这与TET2 shRNA敲低细胞模型的结果一致,TET2下调导致5hmC水平降低,滋养细胞迁移和侵袭减少[61]。此外,作者观察到TET2的下调抑制了MMP9的表达,MMP9是一种血管生成相关蛋白,可以通过维生素C (TET酶活性的激活剂)来挽救。Ma等研究发现,在PE胎盘和缺氧培养细胞中,IGF1 mRNA和蛋白表达均降低[62]。此外,缺氧条件下培养的PE胎盘和滋养细胞的global 5hmC水平降低,global 5mC水平升高。这种5hmC的减少与PE胎盘中观察到的TETs表达减少一致。另一方面,其他研究没有观察到PE胎盘和非并发症妊娠胎盘的5hmC整体水平差异,尽管PE胎盘的5mC水平更高。Zhu和他的同事也没有观察到PE和非PE胎盘在DNA羟甲基化总体水平以及DNA甲基化总体水平上的差异。然而,检测到位点特异性修饰,包括714个DMRs,与403个基因相关,119个差异羟甲基化区域(DhMRs),重叠61个基因。此外,研究区域并未同时发生5mC和5hmC的变化,这表明这两种表观遗传标记可能在晚发性重度PE中具有独立作用[63]。

大多数使用Dot blot和IHC的研究显示,PE样本中5hmC的总体水平较低(表1);然而,一项使用更多信息技术(hMeDIP-Seq)的研究没有检测到全基因组的差异,尽管描述了位点特异性差异。采样点也可能干扰结果,尽管大多数研究都是从母体侧分析胎盘组织。

妊娠丢失中的DNA羟甲基化

妊娠丢失是最常见的产科并发症之一,具有强烈的临床和社会影响。事实上,研究已经证明,早孕流产与较高的心理发病率(如抑郁、焦虑和创伤后应激症状)之间存在关联[64]。临床上确认的10-15%的妊娠因自然流产而终止,这一频率在不同人群中相似[65,66]。妊娠丢失可以是偶发或复发性事件,约1-5%的病例对应于复发性妊娠丢失[67]。这种临床并发症的病因具有异质性,由几种已知的危险因素引起,如子宫解剖缺陷、免疫、感染、环境、内分泌、嗜血栓和遗传因素[68,69]。尽管有这些不同的原因,遗传因素被认为是流产的主要原因[65],胎儿染色体异常占病例的50-60%[66]。然而,很大比例的复发性妊娠丢失具有正常的核型,仍然是特发性的。

由于胎盘在母胎交换和内分泌功能中起作用,因此胎盘的发育和功能紊乱会对胎儿产生负面影响,最终导致妊娠丢失[70]。如上所述,越来越多的证据表明,表观遗传功能障碍可能影响正常妊娠的稳定性,并导致妊娠期间的并发症,如IUGR和PE;然而,TET酶功能异常和5hmC水平异常是否与胎盘功能异常有关,从而导致妊娠丢失尚不清楚(表1)。

Wu等研究了自发性早孕(EPL)和正常妊娠(医学终止妊娠)的绒毛膜绒毛中TETs和5hmC的表达[71]。本研究发现,EPL组绒毛中TET1、TET2和TET3的表达在6 ~ 8WG时均低于正常妊娠组,EPL组5hmC的表达较低,但仅在6WG时较低[71]。正常绒毛中TETs和5hmC的表达随胎龄的增加而降低。我们小组还研究了妊娠中期自然流产后胎盘中TETs的表达和5hmC水平,我们还观察到特发性妊娠丢失导致胎盘组织中TETs的失调[72]。然而,我们在特发性病例的胎盘样本中观察到TET2和TET3在12-24WG时过表达[72]。尽管特发性自然流产后胎盘中TET2和TET3表达上调,但我们并未观察到DNA羟甲基化水平的总体变化具有统计学意义[72]。在未来,分析特发性妊娠丢失胎盘DNA特定基因组区域的5hmC水平将是有用的,例如印迹基因的富集5hmC的调控区域。

结论

胎盘在怀孕期间对支持胎儿发育至关重要。尽管单细胞RNA测序等新技术不断涌现,揭示了人类滋养层细胞的特异性和独特性,但研究人类胎盘的复杂性和胎盘发育的动力学仍然具有挑战性。胎盘发育障碍是不同妊娠并发症的基础,因此,对滋养细胞分化调控分子机制的详细了解可能会改善这些疾病的诊断和治疗。对于胎盘研究来说,这是一个激动人心的时刻,因为表观遗传机制,特别是DNA羟甲基化,可能在正常和复杂妊娠的人类胎盘发育过程中发挥作用。因此,DNA羟甲基化可能是功能性胎盘发育的重要表观遗传机制。

总之,这些研究支持TET和5hmC在胎盘发育中的作用;然而,需要在体外和动物模型中进行功能研究,特异性下调胎盘中的TETs,以帮助阐明这些表观遗传修饰因子在胎盘细胞分化和功能中的作用。更多的研究应该集中在5hmC和TETs在正常和病理胎盘、特定疾病如IUGR、PE和妊娠丢失以及特定基因组区域即调控基因区域、TSS或CpG岛的表达上。这将增加知识,并可能有助于预防或至少更好地管理一些产科并发症。



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