2023-10-19 07:00

空间导航与主观认知衰退的皮层下改变和进展风险相关

摘要

背景

主观认知能力下降(SCD)可能作为临床前阿尔茨海默病的症状指标;然而,SCD在临床进展方面是一个异质性实体。我们的目的是研究空间导航是否可以揭示SCD个体皮层下结构的改变和发展为客观认知障碍的风险。

方法

180名参与者入组:SCD患者(n = 80)、正常对照(nc, n = 77)和轻度认知障碍患者(MCI, n = 23)。根据受试者的空间导航表现,将其分为良好组(G-SCD, n = 40)和差组(B-SCD, n = 40)。计算并比较四组小鼠基底前脑、丘脑、尾状核、壳核、苍白体、海马、杏仁核和伏隔核的皮质下结构体积。计算了皮层下结构协方差网络的拓扑特性。随访时间为1.5年±12个月,比较G-SCD组与B-SCD组MCI进展率。

结果

四组间基底前脑、右侧海马及其子区体积差异有统计学意义(p < 0.05,校正错误发现率)。B-SCD组基底前脑容量低于G-SCD组,尤其是Ch4p和Ch4a-i亚区。此外,基底前脑和右侧海马亚区结构协方差网络显示,B-SCD组的Lambda大于G-SCD组,表明B-SCD组的网络整合减弱。随访时,B-SCD组向MCI的转换率明显高于G-SCD组。

结论

与空间导航能力较好的SCD参与者相比,空间导航能力较差的SCD参与者的基底前脑体积较小,皮质下核结构协方差网络重组,发展为轻度认知障碍的风险增加。我们的研究结果表明,空间导航可能有很大的潜力来识别临床进展风险较高的SCD受试者,这可能有助于为寻求医疗帮助的SCD患者做出更精确的临床决策。

介绍

阿尔茨海默病(AD)是全球关注的一个重大问题。主观认知衰退(Subjective cognitive decline, SCD)被定义为自我体验的认知功能恶化,但没有客观检测到缺陷[2,3]。大量证据表明,SCD可能在淀粉样蛋白病理、皮层变薄、功能连接异常和白质变性方面作为临床前AD的症状指标[4,5,6]。然而,SCD在潜在病因和临床进展方面是一个异质性实体。例如,记忆抱怨可能与精神疾病(如抑郁、焦虑和睡眠障碍)、人格特征(如神经质)、代谢疾病(如糖尿病)或神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)有关。此外,SCD的客观认知功能轨迹也随时间的变化呈现出不同的模式。有的SCD发生时客观认知保持稳定,有的SCD发生时客观认知逐渐恶化为痴呆[7]。最近的研究旨在识别那些临床进展为客观认知障碍风险较高的SCD患者[8,9,10,11]。这可能有助于为寻求医疗帮助的SCD患者做出更精确的临床决策。

空间导航是人们利用自己的位置和环境线索确定和保持从一个地方到另一个地方的路线的基本能力。先前的研究表明,AD痴呆患者的空间导航功能受损,这可能是由于颞叶内侧、额叶和顶叶的广泛神经退行性变。空间导航障碍也常见于轻度认知障碍(MCI)患者,典型的原因是AD[13,14,15]。然而,阿尔茨海默病临床前阶段的空间导航完整性尚未得到充分研究,被认为是一个被忽视的认知标记bbb。空间导航抱怨在SCD受试者中比正常对照(nc)更常见;据此,我们之前的研究表明,SCD组在空间导航测试[18]中表现优于NC组。这些横断面研究为空间导航识别早期AD患者的潜力提供了初步证据。此外,纵向研究表明,基线空间导航在预测未来认知能力下降方面具有很好的应用前景[19,20]。根据临床痴呆评定量表[19],空间导航在区分进展者和非进展者方面表现优于情景记忆。考虑到SCD实体的异质性,我们推测基线空间导航表现是否也可以作为SCD受试者未来临床进展的预测因子。

皮层和皮层下萎缩和变形在轻度认知损伤和阿尔茨海默病患者中普遍存在,并被认为是阿尔茨海默病连续体的良好影像学标志[21,22,23]。SCD期皮质形态学的影像学表现仍有争议;然而,研究一致表明,SCD与基底前脑Ch4p亚区和海马CA1亚区皮质下体积减少有关[4,24,25]。组织学研究表明,皮层下核在AD b[26]早期就受到tau相关病理的影响。此外,皮层下核如基底前脑、海马、尾状核和丘脑在认知和空间导航中发挥重要作用[27,28]。已经观察到皮层下核的体积和功能测量与空间导航之间的显著关联[13,29,30]。因此,对皮质下改变的研究可能会增加我们对SCD阶段认知和行为缺陷的神经基础的理解。

此外,图论分析为研究神经系统疾病和行为障碍的神经机制提供了新的视角[31,32]。通过计算区域对之间的结构协方差,可以构建高分辨率t1加权(T1W)图像的灰质网络[33,34]。在轻度认知损伤患者b[35]中观察到由皮质厚度和脑沟深度构成的网络中具有特征性的小世界丢失。阿尔茨海默病患者海马亚区结构协方差的改变和传输效率的减弱已被证实[0]。以往在SCD个体中使用图论方法的研究主要集中在功能成像和扩散张量成像数据[6,37,38]。基于结构图像的研究表明,SCD受试者的自动解剖标记(AAL)图谱中的区域构建了重组的结构协方差网络,这与认知能力急剧下降和临床进展风险增加有关[39,40,41]。然而,SCD受试者皮层下结构的结构协方差网络的拓扑特性及其与空间导航的关联仍然知之甚少。

在本研究中,我们旨在研究空间导航是否可以揭示SCD受试者皮层下结构的改变和MCI进展的风险。根据空间导航的表现将被试分为两个亚组。我们期望证明两组之间皮质下核的基线体积和皮质下结构协方差网络的拓扑特性的差异。更重要的是,我们假设空间导航能力差的SCD组比空间导航能力好的SCD组更容易转化为MCI。

方法

参与者

共有180名右撇子参与者参加了本研究。其中,nc患者77例,SCD患者80例,MCI患者23例。纳入标准为55-80岁,受教育年限为8年及以上。有中风史、其他可能导致认知障碍的神经系统疾病(帕金森病、脑炎、癫痫、脑肿瘤等)、严重焦虑或抑郁以及磁共振成像(MRI)禁忌症的受试者未入组。在过去5年内抱怨记忆衰退,并表达与记忆衰退相关的担忧,且不符合MCI诊断标准的受试者被定义为SCD bb0。没有认知抱怨和相关担忧且不符合MCI诊断标准的受试者被招募为nc。MCI患者的诊断标准由Jak等人提出[b]。详细的诊断标准可参考中国认知衰退纵向研究(SILCODE)[43]的方案。

本研究依据《赫尔辛基宣言》进行,并经南京鼓楼医院伦理委员会批准。所有参与者在充分了解研究程序后签署了知情同意声明。

神经心理学e估值

所有参与者都接受了一套标准化的神经心理学评估,包括scd -问卷(SCD-Q)[43]和迷你精神状态检查(MMSE)[44]。采用听觉言语学习测试(AVLT)评估记忆功能,包括即时记忆、短延迟记忆、长延迟记忆、提示记忆和识别记忆。执行功能通过造径测试A部分(TMT-A)、造径测试B部分(TMT-B)[46]、符号数字模态测试(SDMT)[47]和时钟绘制测试(CDT)[48]进行评估。语言功能通过动物流畅性测试(AFT)[49]和波士顿命名测试(BNT)[50]进行评估。认知测试的平均z分数作为相应认知领域的综合分数计算。

空间导航评估

空间导航能力由Amunet测试电池(NeuroScios, Austria, Gmbh)测量,该测试电池使用了与隐藏目标任务[51]类似的测试范例。试验电池已被证明与实际空间导航高度一致[13,52]。Amunet测试电池的描述和范式示意图在我们之前的研究[18]中有详细的描述。简而言之,评估了自我中心和非中心导航策略。在自我中心导航中,考生只能利用自己对目标的起始位置(第一人称视角)定位隐藏目标;然而,在异心导航中,考生只能通过与外部定向线索的关系来定位隐藏目标,而不能通过起始位置来定位。自中心和非中心导航子任务均由8条轨迹组成,自动记录所有轨迹的平均距离误差(从考生定位的位置到目标的正确位置)。值得注意的是,距离误差越小,导航性能越好,而且测试没有时间限制。根据自我中心和非中心导航路径的平均距离误差,将被试进一步对称地分为良好(G-SCD)组(n = 40)和不良(B-SCD)组(n = 40)。前一组比后一组表现得好。

成像数据采集

使用两台Philips 3t MRI扫描仪获得T1W图像。参与者戴上耳塞和泡沫垫来减少噪音和防止头部运动。Achieva TX的成像时间为9.74 ms,回波时间为4.60 ms,矢状面192片;Ingenia CX的成像时间为8.10 ms,回波时间为3.70 ms,矢状面196片。两个扫描仪共享以下参数:切片厚度= 1 mm,视场(FOV) = 256 × 256 mm2,体素大小= 1 × 1 × 1 mm3。

皮质下核和海马亚区体积提取

数据处理和分析步骤流程图如图1所示。使用FreeSurfer version 6.0.0图像分析软件(http://freesurfer.net/)对丘脑、尾状核、壳核、白球、海马、杏仁核和伏隔核的皮质下核进行自动分割(图2)。海马进一步划分为海马尾、下带、CA1、裂隙、下带前、副耻骨、分子层、齿状回、CA2/3、CA4、膜、HATA等12个亚区。此外,提取估计的总颅内容积(TIV)以调整头部大小差异。

图1
figure 1

数据处理和分析步骤流程图

图2
figure 2

皮层下结构的解剖位置和范围

基底前脑子野的体积提取

使用蒙特利尔神经学研究所(MNI)基底前脑空间的细胞结构掩膜提取死后脑的组织学切片基底前脑体积[53](图3)。结构MRI数据使用基于统计参数映射版本12 (SPM12, http://k1.fpubli.cc/file/upload/202305/03/4k5x2oxfra4)的计算解剖学工具箱(CAT12, https://neuro-jena.github.io/cat/)处理。简单地说,结构数据被自动分割成灰质、白质和脑脊液分区。然后,使用Diffeomorphic anatomy Registration Through Exponentiated Lie Algebra (DARTEL)算法将灰质非线性归一化为CAT12默认模板(IXI555-MNI152)。图像以8毫米半最大全宽(FWHM)进行调制和平滑[54,55]。从CAT12中提取每个参与者的加权平均图像质量评级(IQR)来衡量图像质量[56,57]。

图3
figure 3

基底前脑子区的分割

基底前脑分为五个子脑区。Ch4p (Meynert基底核后部)、Ch4a-i (Meynert基底核前部和中间部分)、Ch3(对角带水平肢核)、NSP(壳下核)和Ch1/2(对角带垂直肢核)的亚场。所有子野的体积总和为基底前脑核的体积。较低的解剖体积表明相应的皮层下核有更严重的神经损失。

结构协方差网络构建

使用Brain Connectivity Toolbox (https://sites.google.com/site/bctnet/)[58]构建结构协方差网络。节点由右侧海马的12个亚区和基底前脑的5个亚区定义。边缘由节点区域体对之间的相关系数定义。因此,每组生成一个17 × 17 R矩阵。考虑到负相关难以解释,我们按照前人的研究建议将负相关值设为零[59,60]。网络在18%-50%的稀疏度范围内进一步二值化,增量为1%,以确保鲁棒性和可比性。使用图论网络分析(GRETNA)工具箱(http://k1.fpubli.cc/file/upload/202305/03/bivq15cg01n)确定稀疏度范围的下界。[61]。

计算聚类系数(Cp)、特征路径长度(Lp)、Gamma、Lambda、小世界度(Sigma)、全局效率和局部效率的全局指标。Cp定义为网络中所有节点之间的平均Cp(邻居之间存在的边数),可以反映大脑的网络隔离。Lp定义为网络中所有对节点之间的平均最短路径长度,常用来衡量大脑的网络整合程度。Gamma是归一化的Cp,计算为Cpreal网络/Cprandom网络。类似地,Lambda是归一化的Lp,计算为Lpreal网络/Lprandom网络。减小的Gamma和/或Lambda表示更随机的拓扑结构和增强的信息集成[39,62]。随机网络个数设为100个[41,59]。Sigma被计算为Gamma/Lambda,大于1的Sigma表明大脑网络具有小世界特性。全局效率与平均最短路径长度成反比,反映了网络的信息传递能力。局部效率被定义为网络中所有节点的平均局部效率(消除第一个邻居时的容错程度)[63]。

计算了节点效率、中间性中心性(通过节点的所有最短路径的比例)和度(节点与网络其余部分的连接数)的节点度量。

随访数据分析

随访时间平均为1.5年±12个月[64],重新进行神经心理学评估,并使用与基线入组相同的标准重新评估诊断。采用Fisher精确检验比较G-SCD组和B-SCD组转换者的MCI比例。

统计分析

四组的人口学和临床资料采用单因素方差分析比较,性别和MRI分布采用卡方检验比较。在控制性别、年龄、受教育年限和TIV的情况下,采用单向ANCOVA测量皮质下核体积的组间差异。对两组进行事后比较,差异最小。计算皮质下核体积与临床数据之间的相关性,以性别、年龄、受教育年限和TIV为协变量。采用SPSS 26.0进行统计学分析,双尾检验显著性水平p < 0.05。错误发现率(FDR)校正用于多重比较校正。

使用1000次重复的非参数排列检验来评估结构协方差网络特性的组间差异,这些特性在所有选择的稀疏度值范围内作为曲线下面积(AUC)进行整合。双尾检验的显著性水平为p < 0.05。FDR校正应用于节点指标的多重比较。

辅助分析

我们用4毫米FWHM平滑核重新计算基底前脑子野体积,以研究平滑程度是否导致了四个诊断组之间的差异。以性别、年龄、受教育年数和TIV为协变量,重新计算具有4 mm FWHM平滑核的基底前脑子野体积与临床数据之间的相关性。根据记忆、语言和执行功能将SCD受试者分别分为G-SCD组(n = 40)和B-SCD组(n = 40),并重复比较两组的皮质下体积和MCI转归率。


目录


摘要
介绍
方法
结果
讨论
限制
结论
数据和材料的可用性
缩写
参考文献
致谢

作者信息
道德声明

补充信息



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结果

人口统计和临床资料

如表1所示,四组在年龄、性别、受教育年限上均无显著差异。G-SCD组、B-SCD组和MCI组的自我知觉记忆功能均较NC组差。MCI组在MMSE、记忆和执行认知领域的得分低于其他三组。与G-SCD组相比,B-SCD组表现出更差的语言和执行功能。G-SCD组在所有测试的认知领域表现与NC组相似(补充图1)。四组在TIV和IQR上没有显着差异。

表1人口学和临床资料

皮层下核体积

表2显示了四组15个皮质下核体积的比较。观察到基底前脑和右侧海马的体积有显著差异。具体而言,B-SCD和MCI组的基底前脑容量低于NC和G-SCD组。MCI组右侧海马体积低于其他三组。双侧丘脑、尾状核、壳核、苍白体、杏仁核、伏隔核和左海马的体积无显著差异。

表2皮质下核体积(mm)3

此外,还分析了基底前脑(表3)和右侧海马(表4)的子区。B-SCD组Ch4p和Ch4a-i亚区体积低于G-SCD组。MCI组在基底前脑的所有亚区都显示出较低的体积。MCI组右侧海马的背下区、CA1区、背下前区、分子层、齿状回、CA4区、HATA区出现萎缩。

表3基底前脑亚区体积(mm)3
表4右侧海马亚区体积(mm)3

皮层下核体积与临床测量的关系

如图4所示,观察到基底前脑和右侧海马亚区体积与临床指标之间存在显著相关性。FDR校正后,Ch4p体积越大,执行功能越强(r = 0.271, p < 0.001)。右侧海马亚区体积与记忆功能显著相关(下丘,r = 0.218, p = 0.004;裂隙,r = 0.226, p = 0.003;下骨前,r = 0.237, p = 0.002;分子层,r = 0.220, p = 0.003;齿状回,r = 0.207, p = 0.006;CA4, r = 0.203, p = 0.007;HATA, r = 0.217, p = 0.004)。右侧海马体子区体积也与导航功能显著相关(尾部,r = - 0.210, p = 0.005;CA1, r = - 0.227, p = 0.002;分子层,r = - 0.196, p = 0.009)。在未校正的标准下,观察到更显著的相关性。Ch4p体积越大,语言能力越强(r = 0.186, p = 0.014),导航能力越强(r = - 0.180, p = 0.017)。Ch4a-i的容量越大,执行测试的性能越好(r = 0.192, p = 0.011)。

图4
figure 4

基底前脑和右侧海马亚区体积与临床测量的关系。偏相关分析校正了性别、年龄、受教育年限和颅内总容积。*p < 0.05;**p < 0.01;***p < 0.001。黑色*表示经过FDR校正后多次比较幸存的结果

结构协方差网络性质

对基底前脑和右海马体构成的结构协方差网络的拓扑特性进行了评价。各诊断组的相关矩阵如图5A所示,各诊断组25%最强连接如图5B所示。与G-SCD组相比,B-SCD组的Lambda值较大(表5)。MCI组的Gamma值大于G-SCD组。与G-SCD和B-SCD组相比,MCI组也显示出更低的Lp,更大的Sigma和更高的整体效率。考虑到淋巴结指标,MCI组在右膜的淋巴结效率高于G-SCD组。

图5
figure 5

基底前脑和右侧海马亚区结构协方差网络。A各诊断组子字段的相关R矩阵。B每个诊断组显示了前25%最强的区域连接

表5结构协方差网络的全局指标

后续数据分析结果

随访时间平均为1.5年±12个月,G-SCD组无20例(n = 20)进展为MCI, B-SCD组4例(n = 19)进展为MCI,随访时间分别为396、723、761、791天。G-SCD组和B-SCD组对MCI的转化率有显著差异。两组随访队列的间隔天数和人口学数据无显著差异(表6)。

表6随访数据

补充分析结果

我们用4毫米而不是8毫米的FWHM平滑调制图像,结果显示B-SCD组的Ch4p和Ch4a-i亚区体积比G-SCD组小(补充表1),这表明平滑程度可能不是造成差异的关键因素。4毫米FWHM平滑核的基底前脑子野体积与临床测量的相关性见补充图2。经FDR校正后,Ch4p体积越大,执行功能越强(r = 0.250, p < 0.001)。在未校正的标准下,Ch4p体积越大,语言能力越强(r = 0.162, p = 0.032),导航功能越强(r = - 0.168, p = 0.026)。

根据记忆、语言和执行功能将SCD受试者分别分为G-SCD组(n = 40)和B-SCD组(n = 40)。与导航能力组相比,B-SCD基底前脑Ch4p和Ch4a-i子野的体积减小相反,在记忆、语言和执行功能组中,G-SCD和B-SCD基底前脑子野的体积没有显著差异(补充表2)。此外,与导航能力组相比,B-SCD向MCI的转化率更高。按记忆(补充表3)、语言(补充表4)和执行功能(补充表5)分组,G-SCD组和B-SCD组在MCI转换率上无显著差异。



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