2023-10-19 06:30

晚期胆道肿瘤的化疗和靶向治疗:综述

摘要

背景

胆道系统恶性肿瘤具有恶性程度高、侵袭性强的特点,通常诊断为晚期,预后较差。对于晚期胆道癌患者,化疗和靶向治疗是改善预后和延缓肿瘤进展的两种选择。本研究旨在通过已发表的系统综述和荟萃分析(sroma)综合评价各种化疗方案治疗晚期胆道癌的安全性和有效性。

方法

采用总括性综述法,对围绕一个研究课题的多项研究的现有证据进行总结。截至2022年4月9日,通过PubMed、Web of Science、Cochrane数据库和人工筛选确定了sroma。根据纳入和排除标准筛选符合条件的研究。本研究已在PROSPERO注册(CRD42022324548)。对于每个符合条件的研究,我们提取了一般特征和主要发现的数据。纳入研究的方法学质量采用AMSTAR2量表评估,证据质量采用GRADE工具评估。

结果

共检索文献1833篇;通过入选标准确定了14篇具有94个结果的独特文章。接受吉西他滨化疗加靶向治疗的患者皮疹(RR = 18.11, 95% CI 5.13-63.91, GRADE:中度)和腹泻(RR = 2.48, 95% CI 1.2-5.10, GRADE:中度)的发生率高于接受吉西他滨单药治疗的患者。接受基于吉西他滨化疗的患者发生白细胞减少(OR = 7.17, 95% CI 1.43-36.08, GRADE:中度)、贫血(OR = 7.04, 95% CI 2.59-19.12, GRADE:高)、血小板减少(RR = 2.45, 95% CI 1.39-4.32, GRADE:中度)和中性粒细胞减少(RR = 3.30, 95% CI 1.04-10.50, GRADE:中度)的人数显著高于接受无吉西他滨方案的患者。此外,接受S-1单药治疗的患者的ORR (RR = 2.46, 95% CI 1.27-4.57, GRADE: Moderate)明显优于接受S-1 +吉西他滨的患者。与接受5-FU/LV单药或支持治疗的患者相比,接受氟嘧啶化疗的患者有更长的OS (HR = 0.83, 95% CI 0.7-0.99, GRADE:中度),更高的DCR (0R = 5.18, 95% CI 3.3-10.23, GRADE:中度)和更高的ORR (0R = 3.24, 95% CI 1.18-8.92, GRADE:中度)。令人惊讶的是,我们发现与最佳支持治疗相比,基于吉西他滨的化疗并没有改善术后患者的OS (HR = 0.91, 95% CI 0.74-1.12, GRADE: Moderate)。

结论

本研究综合评价了化疗或靶向治疗方案治疗晚期胆道癌的安全性和有效性,发现11个结局为“中等”或“高”水平;然而,大多数结果仍然处于“低”或“非常低”的水平。未来需要更多的随机对照研究来进一步总结高水平的证据。

介绍

Des条件的描述

胆道癌是一种较为罕见但恶性程度较高的肿瘤,根据起源不同可分为胆囊癌和胆管癌。胆管癌根据解剖部位不同可分为肝内胆管癌、肝门胆管癌和远端胆管癌。在大多数发达国家,胆道癌的发病率很低(每年每10万人中有0.35-2例)。然而,在中国和东亚其他发展中国家,胆道恶性肿瘤的发病率远高于发达国家,这是一个不容忽视的健康问题。胆道癌通常发病隐匿,早期症状不明显。典型症状以胆道梗阻和肿瘤转移为主。约70%的胆管癌患者在确诊时已处于晚期,约一半的胆囊癌患者是在胆囊切除术中或术后意外发现的。一般情况下,胆管癌预后较差,患者5年生存率仅为5%-15%。目前,虽然手术切除或经皮射频消融是胆管癌[4]患者可能的治疗方法,但由于诊断较晚[5],只有约20%的患者能够接受根治性切除。即使经过手术治疗,仍有大约50%的患者术后出现复发。对于大多数晚期或转移性胆道癌的非手术和术后患者,化疗或靶向治疗是延迟肿瘤进展和改善预后的一种选择。

Des干预措施的描述

近年来,对胆道癌进行了许多化疗的临床试验。对于术后辅助化疗,推荐口服卡培他滨(Cap)。对于没有可靶向改变的晚期胆道癌患者,吉西他滨+顺铂(GP)仍然是一线的标准治疗方案。此外,吉西他滨+ S-1 (G + S-1)或卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)被推荐用于一线化疗[9,10,11],而奥沙利铂+ 5-FU (mFOLFOX)被推荐用于二线化疗[12]。针对胆管癌的靶向药物研究也取得了初步成果,并开展了一些化疗联合靶向药物的临床试验[13,14]。在免疫治疗方面,抗pd - l1抑制剂如durvalumab也被用于临床治疗。

为什么是我?做这个概述很重要

由于胆道肿瘤的高度异质性,患者在治疗疗效、毒性和预后方面存在显著差异。近年来发表了许多比较胆道癌化疗方案的荟萃分析,以确定最佳治疗方案。这些荟萃分析主要集中在胆道肿瘤系统治疗的争议话题,如化疗方案中加入靶向治疗是否能使患者受益[16,17],单药化疗与联合化疗的临床疗效有何差异[18],不同化疗方案的安全性比较[19]。然而,以往研究的证据质量参差不齐,这使得临床决策具有挑战性。此外,一些综述的结论不一致或相互矛盾[21,22],给临床决策带来混乱。因此,需要进行总括性审查,以总结和评估这一领域的相关循证实践。

伞式综述是对某一领域已有的系统综述和荟萃分析进行综合综述,旨在对该领域的循证研究进行方法学评价和质量等级分类,为临床决策提供更高层次的证据支持[23,24]。到目前为止,还没有关于胆道肿瘤化疗和靶向治疗方案的综合综述。因此,我们开展本研究,综合评价各种化疗和靶向治疗方案对晚期胆管癌患者的安全性和有效性。


目录


摘要
介绍
方法
结果
讨论
结论
数据和材料的可用性
缩写
参考文献
致谢

作者信息
道德声明

补充信息



#####

方法

协议和注册

为了评估胆道癌不同治疗方案的有效性和安全性,我们对这一领域进行了综述。本研究方案已在PROSPERO上注册,注册号为CRD42022324548。本研究根据PRISMA-ScR检查表进行报告。表S1列出了本研究的具体项目清单。

co的标准考虑纳入评论

我们纳入了临床试验(前瞻性研究和回顾性研究)中符合以下标准的所有系统评价和荟萃分析,以评估化疗或靶向治疗对胆道癌患者的有效性和安全性。

如果两篇综述之间存在重叠,且两者的结论一致,即多篇综述包含与同一条件下的同一比较相关的证据,我们将每篇综述与最新的综述进行比较,以确定旧的综述是否包含了近期综述未包括或未充分报道的临床研究数据。如果不是这样,我们就不考虑之前的审查。如果重叠评价的最终结论不一致,我们将两者都纳入,以进一步比较两者之间的证据质量水平,以确定最可信的证据。

纳入和排除标准

入选标准:

(1)遵循PRISMA指南的前瞻性或回顾性研究的sroma;(2)胆管癌不同化疗或靶向治疗方案的比较;(3)总结并报道不同治疗方案间的比值比(odds ratio, OR)、相对比(relative ratio, RR)、OR风险比(OR risk ratio, HR)及其对应的95%可信区间(ci);(4) sroma纳入的原始研究数量≥2;(5)对语言类型没有限制。

排除标准:

(1) non-SRoMAs;(2)其他肿瘤的化疗和靶向治疗;(3)胆道癌放疗或局部局部治疗;(4)非人类受试者;(5)不同治疗方案的OR、RR、HR及其对应的95% ci未进行汇总或报道;(6)只化疗或不化疗与化疗或手术的比较,化疗方案之间没有比较;(8)多种癌症的化疗和靶向治疗;(9)纳入sroma的研究数量<2;(10)内容和结论重叠的低质量研究。

参与者类型

18岁或以上的成年人被描述为患有晚期胆道癌并符合化疗或靶向治疗的适应症。

干预措施的种类

我们纳入了所有符合临床标准的胆道肿瘤化疗或靶向治疗方案。

在这里,我们列出了本研究中包含的比较方案的类型。

  • (1)一种联合化疗与另一种联合化疗;

  • (2)化疗+靶向治疗vs化疗;

  • (3)联合化疗与单药化疗;

  • (4)观察与化疗或靶向治疗。

结果测量的类型

主要的结果

  • (1)预后相关指标:总生存期(OS)、无病生存期(DFS)、无进展生存期(PFS)。

  • (2)疗效相关指标:疾病控制率(DCR)、疾病缓解率(DRR)、总缓解率(ORR)。

瑞士ndary结果

不良反应或毒性作用的发生率和性质。

识别评论的搜索方法

本研究的两位作者(Yaoqun Wang, Ningyuan Wen)独立使用PubMed、Web of Science和Cochrane Database of systematic Reviews进行了系统全面的文献检索。我们检索了截至2022年4月9日与胆道癌化疗和靶向治疗相关的sroma。本搜索策略中使用了以下术语/关键词:(胆囊癌或胆道癌)和(系统综述或荟萃分析)。此外,我们检索了纳入研究的参考文献、临床试验或研究注册平台的相关文献以及灰色文献。所有的分歧都通过作者之间的协商解决了。本研究的详细检索策略和纳入文献的人工检索见表S2。

数据收集和分析

数据提取与管理

两位作者(王耀群和温宁远)独立地从纳入的文献中提取数据。任何差异都是。与第三作者(王少峰)协商解决。对于每一篇纳入的综述,我们提取了基本特征、结果和偏倚估计的数据。

基本特征数据包括:(1)第一作者;(二)公布日期;(3)原创文章检索时间;(4)杂志;(5)纳入研究的总数;(六)学习类型;(7)研究设计;(8)化疗方式;(9)纳入亚组分析的研究数量;(10)干预措施和病例数;(十一)防治措施和病例数;(12)纳入meta分析的病例总数。

结局数据:(1)临床结局;(2) meta分析中使用的效应模型;(3)估计的效应值(HR、OR和RR)和95% CI;(4)效应值的p值;(5)异质性(I2)。

偏倚估计:(1)Egger’s p值;(2)meta分析质量评估工具(如Cochrane ROB tool、Jadad Scale或NOS)。

评估方法的质量

本综述对纳入的每个SRoMA的方法学和证据水平进行了评估。AMSTAR2是一个质量评估工具,用于评估随机或非随机预防和治疗研究的方法学质量。它包括16项质量标准,涉及选题、设计、注册、数据提取、数据统计分析和讨论等整个评估过程。在本研究中,我们使用AMSTAR2对纳入的综述进行评价,并根据其方法学质量将其分为四个等级(高、中、低和极低)。AMSTAR2量表的详细情况见表1。在这16项中,第2、4、7、9、11、13、15项是关键项。AMSTAR2量表对sroma的详细评估标准如下:

  • 高:没有或只有一个非关键弱点:系统评价提供了针对感兴趣问题的现有研究结果的准确和全面的总结。

  • 中度:多于一个非关键性缺点:系统评价有多于一个缺点,但没有关键性缺陷。它可以提供审查bbb中所包括的现有研究结果的准确摘要。

  • 低:有或没有非关键缺陷的一个关键缺陷:该综述有一个关键缺陷,可能无法对解决感兴趣问题的现有研究提供准确和全面的总结。

  • 极低:一个以上的关键缺陷,有或没有非关键缺陷:综述有一个以上的关键缺陷,不应该依赖于提供对现有研究的准确和全面的总结[b]。

表1纳入研究的AMSTAR2分类

质量e证据评估

我们使用在线工具GRADEpro GDT来评估证据的质量。GRADE是由GRADE工作组于2004年引入的证据水平和建议强度的分级方法。它还可以用于对干预证据进行分类。该分级工具根据研究类型将证据质量分为四个等级(高、中、低和极低),五个降级因素(偏倚风险、间接、不一致、不精确和发表偏倚)和三个升级因素(大效应、剂量反应梯度和似是而非的混淆)。

GRADE进行系统评价和meta分析的具体评价标准如下:

  • 研究类型:基于随机对照研究的证据最初定义为高水平;基于回顾性研究的证据最初被定义为低水平。

  • 偏倚风险:如果相关证据来自高偏倚风险的研究,可能会降低随机试验和观察性研究的质量水平。无严重限制-等级降至0级;严重限制-等级下降1级;极其严重的限制-评级下调2级[35]。

  • 间接性:在相关的系统评价中,人群、干预措施或结果之间存在较大差异或没有直接比较。-评级下调1级[36]。

  • 不一致性:在讨论了可能解释异质性来源的先验假设后,研究结果仍然不一致(异质性)。-评级下调1级[37];

  • 不精确:结果符合OIS标准,相应的95% ci不包含无效值。-精度-等级下降0级;结果不符合OIS标准。-不精确-等级下降1级结果符合OIS标准,但对应的95% CI包含无效值;CI没有排除显著的益处或危害。-不精确-评级下调1级[38]。

  • 发表偏倚:如果怀疑,证据质量应至少降低1级。

  • 大影响:直接证据的相对风险大(RR = -5或RR = 0.5-0.2),无合理混杂。-大效果-等级提升1级直接证据的相对风险非常大(RR < 0.05或RR < 0.2),没有偏倚风险或与准确性相关的严重问题。-非常大的效果-评级上升2级[40]

  • 剂量-反应梯度:最高1级[40];

  • 合理的混淆:合理的残留混淆将进一步支持疗效推断的结论。-评级提升1级[40];

数据合成

我们没有对这项研究进行重新分析。我们只从纳入的研究中提取数据。具体的数据提取项已在上面列出。

采用过度显著性检验评价各研究结论是否具有过度统计学显著性[41]。也就是说,实际观察到显著结果的研究数(O) (P < 0.05)与预期显著结果的研究数(E)进行了统计学比较。然而,大多数sroma并没有对结论的过度显著性进行检验。我们的研究使用R语言的“元伞”包来计算每个研究结果的“O”和“E”值。当计算出的“O”值大于“E”值且对应的p值< 0.10时,认为该结果具有过度统计学显著性。

总的来说,我们提出并讨论了证据基础中的重要局限性,并考虑了发表偏倚和过度统计显著性对综述结果的可能影响。

结果

Des包含评论的描述

文献筛选过程如图1所示。两位作者独立系统地检索了2652项研究。总体而言,在删除821篇重复文章后,1833篇文章被纳入初步审查。经过摘要筛选和全文筛选,本研究共纳入14篇综述。表S3列出了经过全文筛选后被排除的所有文献及其排除原因。表2显示了14项审查的基本特征。

图1
figure 1

本研究文献筛选流程图

表2 14篇系统综述和笔者的总体特征ta-analyses

检讨的目标及范围

所有纳入的综述旨在评估各种化疗方案治疗晚期胆道癌的安全性和有效性。

在纳入的14篇评论中:

  • 四篇综述研究了吉西他滨化疗+靶向治疗与吉西他滨化疗的疗效和安全性[16,17,21,22];

  • 两篇综述报道了吉西他滨联合化疗与吉西他滨单药治疗的比较[16,18];

  • 一篇综述报道了氟嘧啶+顺铂与吉西他滨+顺铂的比较;

  • 两篇综述报道了含吉西他滨和不含吉西他滨化疗的比较[18,29];

  • 两篇综述研究了以氟尿嘧啶为基础的二线化疗在胆道肿瘤中的作用[26,27];

  • 两篇综述报道了吉西他滨化疗与观察的比较[25,28];

  • 在网络meta分析中,有四篇综述报道了化疗与靶向治疗方案的比较[30,31,32,33]。

研究特点和人群

所有sroma都是在2014年至2022年间发布的。在14篇综述中,11篇仅包含随机对照研究,3篇同时包含随机对照研究和队列研究。这些综述中纳入的原始研究数量从2到32不等。这些综述包括36种化疗或靶向治疗方案的疗效和/或安全性结果。这些研究纳入的病例数从151例到855例不等。然而,在一些研究中无法获得确切的病例数字。

纳入系统评价的方法学质量

我们使用AMSTAR2评分量表来评估每个纳入的综述的方法学质量。这些评价的结果分为四个等级(高、中、低和极低)。大部分研究没有提前登记,也没有提供文献排除清单,未能满足AMSTAR2量表的关键项目2和7。因此,他们的方法质量直接被评为极低。

总体而言,绝大多数(11项研究,78.6%)综述的方法学质量被评价为极低(表1和3)。两篇综述被评价为低,一篇被评价为高。

表3证据的AMSTAR2和GRADE分类

证据的确定性

在我们总结的所有证据中(表4),36项(38.3%)呈低异质性(I2 < 25%);13例呈中等异质性(25% < I2 < 75%);9个显示高异质性(I2 > 75%);3个报告无显著异质性。此外,32个项目没有报告异质性。对于具有显著异质性(p < 0.05)的证据,将证据质量降低一级。

表4不同化疗或靶向治疗方案对胆道癌患者的疗效和安全性比较

Egger检验用于总结sroma的发表偏倚或小研究效应。在14项sroma中,8项研究未测量发表偏倚,其余研究未报告显著的发表偏倚(表4)。

表4显示了每个结果的超额显著性检验结果。总体而言,94个结果中有17个观察到的阳性研究数量大于预期的阳性研究数量。所有结果均无统计学意义(p < 0.1)。

后评估证据的质量对于每一个结果,只有1的结果被评为“质量高”,10被评为“温和”质量,27日被评为“质量低”,和30被评为“非常低”质量S4和表(表3)。此外,由于证据汇总表(NMA-SoF)的连续变量网络荟萃分析没有检测年级工作组,我们没有评估证据的质量研究中的网络荟萃分析。

干预措施的效果

Gemcitabine-ba化疗+靶向治疗与吉西他滨-based化疗

主要的结果

未知的好处或坏处,或没有效果或等同的:

ALESSANDRO RIZZO[14]发现实验组(化疗+靶向组)与对照组(化疗组)在OS (HR = 0.82, 95% CI 0.64-1.06, GRADE: Low)、PFS (HR = 0.88, 95% CI 0.73-1.08, GRADE: Low)和ORR (RR = 1.34, 95% CI 0.91-1.99, GRADE: Very Low)方面无显著差异。然而,Lawrence Chen等人进行的一项荟萃分析显示,两组之间的OS (OS持续时间:WMD = -1.49, 95% CI -2.56-0.43, GRADE: Low)有显著差异,但PFS (PFS持续时间:WMD = -0.07, 95% CI -1.91-1.77, GRADE: Low)无差异。Chen et al.[16]也报道了实验组的ORR (OR = 0.56, 95% CI 0.38-0.83, GRADE: Low)明显优于对照组(表3和表4)。

瑞士ndary结果

危害的明确证据:

在安全性方面,报告了以下毒性作用:中性粒细胞减少、血小板减少、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、贫血、周围神经病变和AST/ALT升高。其中,实验组仅中性粒细胞减少[22](RR = 1.95, 95% CI 1.13-1.36, GRADE:低)、皮疹[22](RR = 18.11, 95% CI 5.13-63.91, GRADE:中度)和腹泻[22](RR = 2.48, 95% CI 1.2-5.10, GRADE:中度)的风险高于对照组。然而,在不同的荟萃分析中,中性粒细胞减少和腹泻的风险是不一致的。例如,Xin ZHUANG[22]报道的中性粒细胞减少症(RR = 1.37, 95% CI 0.89-2.21, GRADE: Very Low)和ALESSANDRO RIZZO[22]报道的腹泻(RR = 1.65, 95% CI 0.89-3.04, GRADE: Very Low)两组之间的风险没有差异(表3和4)。鉴于前者的结局优于后者,我们认为接受化疗+靶向治疗的患者出现皮疹和腹泻的风险高于对照组。

Gemcitabine-ba化疗与吉西他滨单药治疗

主要的结果

未知的好处或坏处,或没有效果或等同的:

Lawrence Chen的研究显示,联合化疗在OS (OS持续时间:WMD = -3.52, 95% CI -5.14-1.35;OS:HR = 0.65, 95% CI 0.53-0.79, GRADE: Low)、PFS (PFS持续时间:WMD = 2.60, 95% CI 3.81-1.40;PFS:HR = 0.63, 95% CI 0.52-0.76, GRADE: Low)和ORR (OR = 0.53, 95% CI 0.31-0.88, GRADE: Low)(表3和4)。

瑞士ndary结果

未知的好处或坏处,或没有效果或等同的:

在[18]报告的毒性反应中,联合化疗组白细胞减少(OR = 1.82, 95% CI 1.13-2.94, GRADE:低)、贫血(OR = 1.96, 95% CI 1.07-3.62)和中性粒细胞减少(OR = 1.78, 95% CI 1.19-2.66, GRADE:低)的风险高于单一化疗组。血小板减少的风险(OR = 1.13, 95% CI 0.60-2.14, GRADE:极低)和ALT水平升高(OR = 0.76, 95% CI 0.47-1.25, GRADE:极低)组间无差异(表3和4)。

氟嘧啶+顺铂对比吉西他滨+顺铂

胆道癌化疗系统中的氟嘧啶类药物主要有卡培他滨、5-FU、S-1。

主要的结果

未知的好处或坏处,或没有效果或等同的:

Zheng等。发现氟尿嘧啶+顺铂与吉西他滨+顺铂在疗效和预后[19](ORR [RR = 1.13, 95% CI = 0.80-1.58, GRADE: Very Low]、DCR [RR = 1.02, 95% CI = 0.91-1.13, GRADE: Very Low]、PFS [HR = 0.95, 95% CI = 0.86-1.05, GRADE: Low]、OS [HR = 1.06, 95% CI 0.98-1.14, GRADE: Low])无差异(表3、4)。

瑞士ndary结果

未知的好处或坏处,或没有效果或等同的:

报告的毒性反应包括中性粒细胞减少(16.7 [9.3-25.8]vs. 19.3[3.7-43.3])、贫血(5.6 [1.1 - 13.3]vs. 13.1[7.8 - 19.5])、血小板减少(6 [2.7-10.5]vs. 10.3[2.7-22.1])、恶心和呕吐(5.7 [4-7.7]vs. 7.8[5.6 - 10.3])、厌食症(2.2 [1-3.7]vs. 3.1[0.2-9.3])、肾病(1.1 [0.2-2.7]vs. 2.9[0.7-6.6])和神经病变(0.9 [0.3-1.8]vs. 2.6[1.4-4.1])。氟嘧啶+顺铂组这些并发症的发生率明显高于吉西他滨+顺铂组(GRADE: Very Low)(表3和表4)。

Gemcitabine-ba化疗与非吉西他滨-based化疗

主要的结果

未知的好处或坏处,或没有效果或等同的:

刘恒等[2010]对吉西他滨+丝裂霉素C与卡培他滨+丝裂霉素C、吉西他滨+奥沙利铂与氟尿嘧啶、吉西他滨+顺铂与S-1 +顺铂、吉西他滨+ S-1与S-1四项不同的研究进行了meta分析。结果显示:OS(月);OR = 1.51, 95% CI -1.37-4.38, GRADE: Low), PFS(月;OR = 1.78, 95% CI -0.39-3.96, GRADE: Low), DCR (OR = 1.48, 95% CI 0.43-5.07, GRADE: Very Low)和DRR (OR = 1.39, 95% CI 0.81-2.40, GRADE: Low)两组之间无统计学差异(表3和4)。

瑞士ndary结果

危害的明确证据:

刘恒等[[18]]报道,毒性反应的风险差异仅在白细胞减少(OR = 7.17, 95% CI 1.43-36.08, GRADE:中度)和贫血(OR = 7.04, 95% CI 2.59-19.12, GRADE:高)方面具有统计学意义,提示吉西他滨化疗比非吉西他滨化疗毒性更大。

未知的好处或坏处,或没有效果或等同的:

然而,两组在中性粒细胞减少(OR = 4.63, 95% CI 0.95-22.50, GRADE:极低)、血小板减少(OR = 2.79, 95% CI 0.66-11.81, GRADE:极低)和ALT水平升高(OR = 1.11, 95% CI 0.56-2.23, GRADE:极低)等毒性方面无统计学显著差异(表3和表4)。

主要的结果

明确的益处证据:

Abdel-rahman O[29]仅报道了吉西他滨+ S-1与S-1单药治疗的比较,发现吉西他滨+ S-1方案的ORR优于S-1单药治疗(RR [S-1 vs. G + S-1] = 2.46, 95% CI 1.27-4.57, GRADE:中度)。

未知的好处或坏处,或没有效果或等同的:

两组1年全因死亡率无差异(RR = 0.61, 95% CI 0.33-1.13, GRADE: Very Low)(表3和4)。

瑞士ndary结果

危害的明确证据:

在安全性比较方面,特别是在血小板减少(RR = 2.45, 95% CI 1.39-4.32, GRADE:中度)和中性粒细胞减少(RR = 3.30, 95% CI 1.04-10.50, GRADE:中度)方面,吉西他滨+ S-1联合化疗的毒性明显高于单药化疗(S-1)(表3和表4)。

Fluoropyrimidine-based化疗

主要的结果

明确的益处证据:

两个sroma研究了以氟尿嘧啶为基础的二线化疗在胆道肿瘤中的作用(表4)。Ma wenjie et al.[27]比较了胆道肿瘤手术后接受氟嘧啶为基础的二线化疗与最佳支持治疗的疗效差异,发现氟嘧啶为基础的化疗改善了患者的OS (HR = 0.83, 95% CI 0.7-0.99, GRADE: Moderate)。Alessandro Rizzo等人对最近发表的两项临床试验进行了荟萃分析,以评估以氟嘧啶为基础的二线化疗在晚期胆道癌中的作用。此外,接受氟嘧啶类化疗的BTC患者的DCR (r = 5.18, 95% CI 3.3-10.23, GRADE:中度)和ORR (OR = 3.24, 95% CI 1.18-8.92, GRADE:中度)更高(表3和4)。

未知的好处或坏处,或没有效果或等同的:

研究发现以氟嘧啶为基础的化疗可显著降低死亡风险(HR = 0.63, 95% CI 0.49-0.8, GRADE: Low)(表3和4)。

Gemcitabine-ba化疗与观察

主要的结果

无效果或等效性的明显证据:

两项研究[27,28]报道了吉西他滨化疗对术后胆道癌患者的疗效(表4)。令人惊讶的是,与支持治疗相比,吉西他滨化疗并没有改善术后患者的OS (HR = 0.91, 95% CI 0.74-1.12, GRADE:中度)。同样,Julien Edeline等人也研究了吉西他滨是否能改善患者的RFS(所有患者;HR = 0.91, 95% CI 0.71-1.16, GRADE: Low)和OS(所有患者;HR = 1.03, 95%CI 0.78-1.35, GRADE: Low)。此外,他们还根据患者是否接受R0切除术进行了亚组分析(RFS [R1切除术患者]HR = 1.10, 95% CI 0.58-2.07, GRADE: Low;OS [R1切除患者]HR = 1.25, 95% CI 0.63-2.49,分级:低)和淋巴结转移(RFS [N +肿瘤患者]HR = 0.86, 95% CI 0.60-1.23,分级:低;OS (N +肿瘤患者)HR = 0.99, 95% CI 0.67-1.46, GRADE: Low)。然而,所有结果均显示,在胆道肿瘤手术后患者中,吉西他滨化疗与支持治疗的疗效无差异(表3和表4)。

网络化疗与靶向治疗方案的比较ta-analysis

网络元分析具有直接证据与间接证据相结合的优势,可以弥补传统元分析的不足。为了进一步总结各种证据,本研究除采用常规meta分析外,还采用了四种网络meta分析[30,31,32,33](表4)。

主要的结果

Yan Li等([30])在比较18种化疗方案与最佳支持治疗(BSC)时发现,FOLFOX-4化疗方案的疗效(HR = 3.4, 95% CI 1.70-6.70)在这些方案中最为显著。这一发现表明FOLFOX-4方案可能有潜力成为晚期BTC患者的最佳化疗方案。吉西他滨+铂(GP)已被用作晚期胆道癌的标准一线化疗方案。本研究发现GP、XP (HR = 0.74, 95% CI 0.51-1.10)和G + S-1(HR = 1.10, 95% CI 0.71-1.50)在改善晚期BTC患者的OS方面无显著差异。因此,XP和G + S-1可作为晚期BTC患者一线化疗的替代方案。

对于晚期BTC的二线化疗,Jie Ying等[[31]]总结了联合治疗与单药治疗在疗效和安全性上的差异。与接受5-FU单药治疗的患者相比,接受吉西他滨(RR = 1.36, 95%CI 1.04-1.80)或紫杉烷(RR = 1.54, 95%CI 1.02-2.32)联合化疗的患者DCR更高。联合治疗组与单药治疗组1年OS和ORR无显著差异。然而,与单药化疗相比,以氟嘧啶为基础的联合化疗方案降低了1年OS (RR = 0.51, 95% CI 0.29-0.87)。与单药靶向治疗相比,它还降低了DCR (RR = 0.78, 95% CI 0.61-1.00)。

魏政等[2010]对晚期胆道癌一线化疗的网络meta分析发现,吉西他滨+ S-1方案在晚期胆道癌患者的OS(HR = 0.43, 95%CI0.20 ~ 0.93)和ORR(OR = 4.72, 95%CI 1.31 ~ 17.02)优于吉西他滨单药治疗。与5-FU单药治疗相比,吉西他滨+ S-1 (OR = 9.08, 95%CI 1.56 ~ 89.20)或卡培他滨+顺铂(OR = 0.46, 95%CI 1.07 ~ 56.63)的orr优于5-FU单药治疗。吉西他滨+ S-1组(HR = 0.43, 95%CI 0.20 ~ 0.93)、吉西他滨+奥沙利铂组(HR = 0.57, 95%CI 0.32 ~ 0.96)、氟尿嘧啶+顺铂组(HR = 1.88,95%CI 1.07 ~ 3.16)的总生存率均优于5-FU单药组。

姜彦峰等[2010]比较了24项晚期BTC相关研究的20种化疗或靶向治疗方案,发现FOLFOX-4(HR = 2.88, 95%CI 1.05-7.93)、C-GEMOX(HR = 2.82, 95%CI 1.20-6.62)、GEMOX + erlotinib (HR = 3.21,95%CI 1.38-7.56)方案对延长PFS的效果最为显著。同时,GEMOX +厄洛替尼方案的ORR (OR = 0.13, 95%CI 0.02 ~ 0.87)高于5-FU单药治疗。

瑞士ndary结果

GP(OR = 0.06, 95%CI 0.01-0.50)、G + S-1(OR = 0.05, 95%CI 0.00-0.55)、C-GEMOX(OR = 0.08, 95%CI 0.01-0.60)、RAM + GP(OR = 0.03, 95%CI 0.00-0.38)和MER + GP(OR = 0.03, 95%CI 0.00-0.41)方案中性粒细胞减少的发生率低于5-FU单药方案。

在呕吐(OR = 0.07, 95%CI 0.00-0.98)和腹泻(OR = 0.09, 95%CI 0.01-0.63)发生率方面,XELOX化疗方案低于G + XELOX方案和GEMOX +厄洛替尼方案。



Download: