2023-10-19 06:30

创伤后应激障碍(PTSD)中炎症与神经信号的相互作用

摘要

创伤后应激障碍(PTSD)是一种慢性丧失行为能力的疾病,伴有反复出现的创伤相关记忆、消极情绪、认知改变和过度警觉。近年来,大量临床前和临床证据表明,神经网络的改变有利于PTSD的某些特征。除了下丘脑-垂体轴(HPA)轴的破坏外,免疫状态的增强与促炎细胞因子和COX-2的花生四烯子代谢物(如PGE2)的升高也可能导致PTSD神经行为方面的恶化。本综述旨在将精神障碍诊断与统计手册(DSM-V)的症状学与主要的神经机制联系起来,这些神经机制被认为是支持从急性应激反应到PTSD发展的过渡。此外,为了证明这些相互交织的过程如何应用于可能的早期干预策略,随后描述了支持所提议机制的证据。因此,在这篇综述中,我们假设了几种与HPA轴、COX-2、PGE2、NLRP3和sirtuins有关的神经网络机制,以揭示在创伤后应激障碍中被掩盖的可能的复杂神经炎症机制。

介绍

创伤后应激障碍(PTSD)是一种持续的神经衰弱状态,通常在战争、性暴力和自然灾害的背景下,在创伤事件后发展。根据第五版《精神疾病诊断与统计手册》(DSM-V),创伤后应激障碍包括四个症状群,即与压力事件相关的侵入性记忆的存在,持续回避刺激,情绪或认知的负面改变,以及过度觉醒。这些症状必须在经历造成严重痛苦或社交障碍的创伤性事件后一个月内出现。然而,症状也可能在数年后才出现,个体可能在以后的生活中经历严重的危机(Weathers et al. 2014;美国精神病学协会2017)。

有充分的证据表明,退伍军人和武装部队成员患创伤后应激障碍的风险更大(Moore et al. 2021)。退伍军人中创伤后应激障碍的主要祖先当然是与创伤作斗争的(O 'Toole et al. 2020)。大约8%的人患有创伤后应激障碍(PTSD)。退伍军人和现役军人患PTSD的比例是普通人群的两倍(Judkins et al. 2020)。根据世卫组织在24个国家进行的世界精神卫生调查,这种负担所占比例最大的是强奸(13.1%)、性侵犯(15.1%)、被跟踪(9.8%)和突然失去亲人(11.6%)。这四种创伤中的前三种非常罕见,具有很高的PTSD风险,而第四种是一种非常频繁的事件,具有较低的PTSD风险(Kessler et al. 2017)。此外,PTSD在印度的患病率差异很大,从很少到近70%不等。创伤后应激障碍患病率的差异主要与研究方法的差异有关,包括研究所用灾难的严重程度、抽样技术、病例识别等方面的差异(Pillai et al. 2016)。值得注意的是,尼泊尔的一项横断面比较研究发现了促炎细胞因子与创伤之间的密切联系,证实了创伤中免疫系统激活的假设(Koirala et al. 2023)。同样,PTSD患者的病例对照研究显示,趋化因子和促炎细胞因子水平较高,表明这些增加的炎症标志物可以作为PTSD风险、恢复力和应激反应的生物标志物(Zhang et al. 2020;Otsuka et al. 2021)。这些上调的促炎标志物表明,患有创伤后应激障碍的人可能具有激活的免疫系统,这可能导致神经炎症(de Oliveira et al. 2018)。

应激性炎症在PTSD中的神经生物学机制

通常,对生理和/或心理压力源的反应涉及自主神经和神经内分泌反应之间的协调相互作用(Morena et al. 2016)。应激刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)从下丘脑室旁核(PVN)产生促肾上腺皮质激素释放激素(CRH),促进垂体前叶产生促肾上腺皮质激素(ACTH),诱导糖皮质激素分泌(皮质醇),以减少免疫反应(Hori和Kim 2019)。慢性压力被认为会危及重度抑郁症(MDD)的进展,而暴露于急性但极端的压力事件,通常是在经历慢性压力的个体中,会加速PTSD的发展(Almeida et al. 2021)。

各种研究发现,在经历压力事件后发展为创伤后应激障碍(Rohleder et al. 2004;Groer et al. 2015)。此外,越来越多的研究表明,患有低皮质醇症的PTSD患者更容易产生促炎细胞因子(Daskalakis et al. 2016)。室旁核(PVN)神经元响应外周免疫挑战的活性是由细胞因子诱导的内皮生成前列腺素介导的(Quan et al. 2003)。这种免疫诱导的HPA轴激活主要是由大脑中产生的前列腺素E2 (PGE2)促进的(Furuyashiki, Tomoyuki;Narumiya 2011)。值得注意的是,外周白细胞介素-1β (IL-1β)激活HPA轴,并增加ACTH释放,可能是通过启动和释放CRH进入垂体门静脉血液。巨噬细胞释放的外周IL-1β也会刺激来自脑微血管内皮细胞的PGE2,进而作用于HPA轴的PVN (Parsadaniantz et al. 2000)。因此,慢性应激条件下CRH释放的增加以及免疫细胞皮质醇控制的进一步缺乏导致脑PVN内皮细胞介导免疫反应,从而加剧PTSD病情。

创伤后应激障碍的单次延长应激(SPS)模式揭示环氧化酶-2 (COX-2)可引起海马炎症和细胞凋亡,参与创伤后应激障碍的发生。选择性COX-2抑制剂塞来昔布可降低肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6 (IL -6)、前列腺素E2 (PGE2)和一氧化氮(NO)水平,抑制神经元凋亡。因此,抑制COX-2可以减少氧化应激和细胞凋亡的发生,在未来的临床研究和PTSD治疗中发挥关键作用(Wang et al. 2018a)。在lps攻击大鼠中,强力霉素和美洛昔康通过降低脑内促炎细胞因子(TNF-α、IL-6和IL-17)水平和COX-2合成提供神经保护(Er et al. 2020)。此外,对敲除小鼠和选择性抑制剂的研究表明,在社会失败应激(SDS)模型中,toll受体(TLR2/4)、单酰基甘油脂肪酶(MAGL)和COX可以通过TLR/MAGL/COX途径诱导PGE2合成,从而导致社会回避行为(Nie et al. 2019)。

随着全球创伤后应激障碍(PTSD)的负担持续上升,且其表现出显著的异质性,了解应激相关的病理生理机制变得至关重要。尽管基于糖皮质激素的治疗在预防创伤后应激障碍方面的有效性的现有研究令人鼓舞,但由于方法上的差异和转化研究中的差距,介导这种影响的机制和可能从中受益的人群仍然难以捉摸(Florido et al. 2023)。通过重新利用药物干预已建立的病理通路可以为这种复杂的疾病提供一种新的治疗方法(表1)。

表1 PTSD研究的治疗策略:
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神经系统通道化对PTSD症状的影响

Seroto神经系统,炎症和创伤后应激障碍

神经递质血清素(5-羟色胺;5-羟色胺)对大脑发育、情绪调节和应激反应至关重要(Brummelte et al. 2017),然而,缺乏5-羟色胺在抑郁症的病理生理中起着关键作用(Jacobsen et al. 2012;约翰等人,2017),注意缺陷多动障碍(ADHD)(惠特尼等人,2016)和阿尔茨海默病(Chakraborty等人,2019)。大多数5-羟色胺受体是代谢性的,通过第二信使系统产生生理反应,是g蛋白偶联受体(gpcr),而5-HT3是一种离子型受体,通过配体门控离子通道(LGIC)起作用(Sarkar et al. 2021)。

5HT传播的中断已被提出参与PTSD的发病机制。在sps诱导的应激大鼠创伤后应激障碍模型中,低海马5HT水平与抑郁样行为的发展有关(Sherin and Nemeroff 2011;Lee et al. 2020)。5HT在中叶背侧的浓度也降低,这可能改变杏仁核和海马之间的动态(Sukhmanjeet Kaur Mann;拉曼·马尔瓦哈,2021)。这些结果与创伤后应激障碍的情况一致,即低5HT水平会导致抑郁行为、冲动和过度警觉(Nisar et al. 2020)。此外,大鼠的时间依赖性致敏(TDS)应激表明,血浆皮质酮水平显著降低导致海马5HT1A和前额皮质5HT2A受体的定量(受体密度)和定性(受体亲和力)改变(Harvey et al. 2003)。此外,在创伤后应激障碍大鼠模型中,5HT1A受体的密度也被显示上调,这表明5HT1A受体参与调节创伤后应激障碍的焦虑表型(Luo et al. 2011),这些结果与创伤后应激障碍患者的神经影像学结果一致(Sullivan et al. 2013)。中缝背核(DRN)神经元中5HT1B自身受体的过度活动可能是应激情况下病理反应的关键介质(Clark et al. 2002)。与此相一致的是,缺乏5-HT1B自受体的遗传小鼠模型在开放环境中表现出较低的焦虑样行为,在强迫游泳和蔗糖偏好测试中表现出抗抑郁样作用。这些发现表明,旨在抑制5-HT1B自身受体的策略可能有效治疗焦虑和抑郁,这是PTSD的症状群(nautial et al. 2016)。5HT1B受体的密度也与PTSD的某些特征有关,这意味着PTSD的某些临床现象可能是由这些受体的变化引起的(Bailey et al. 2013;Pietrzak et al. 2013)。一项对经历过严重创伤的成年人进行的病例对照基因分型研究发现,5HT2A启动子区域的遗传差异与PTSD之间存在联系(Mellman et al. 2009)。此外,慢性应激触发5HT2C受体的上调,这与创伤后应激障碍中IL-6、IL-1β和钙调磷酸酶的升高导致神经可塑性和神经炎症的改变有关(r 等,2019)。在SPS PTSD大鼠模型中,血清素转运体(SERT)基因表达的降低与情境恐惧记忆的消失有关,表明SERT的衰减与5HT水平的稳定有关,并抑制海马自噬(Wu et al. 2016)。

HPA轴应激反应由DRN的5HT输入调节(Tafet和Nemeroff 2016)(图1),以及5 -羟色胺能轴突与CRH神经元的直接突触相互作用,并通过激活下丘脑PVN中的5HT1A、5HT1B、5HT2A、5HT2B和5HT2C受体介导ACTH和皮质醇的释放(Stephens和Wand 2012;Tung et al. 2012)。释放的皮质醇对DRN和5ht敏感的海马神经元有不利影响,这反过来导致编码5HT1A受体的基因转录降低。另一方面,5HT1A自身受体激活导致DRN神经元超极化。这种超极化减少5HT合成,改变恐惧回路和焦虑(Lanzenberger et al. 2010;Polter and Li 2010)。此外,与5HT1A mRNA相比,肾上腺切除大鼠皮质酮治疗对中背或海马5HT1B mRNA水平的影响很小(Neumaier et al. 2000)。这些结果意义重大,因为它们暗示了皮质酮对大脑各区域受体的选择性调节。有证据表明,中枢5HT2A/2C受体的遗传多态性导致运动控制和注意力受损后皮质醇分泌异常(Brummett et al. 2012;Murnane 2019)。除了受体过表达或多态性外,血小板血清素水平低和HPA轴活性减弱也可归因于PTSD患者的自杀行为(Grah et al. 2010)。这些证据表明,HPA轴异常激活与血清素能系统失调共同导致PTSD的阴性症状。

图1
figure 1

调节下丘脑轴的神经网络:应激反应始于下丘脑轴分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH), CRH导致垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)。然后,肾上腺皮质ACTH作用释放皮质醇。它对下丘脑有负反馈和抗炎作用。然而,神经递质失调,以及低皮质醇,可能有利于PTSD中神经炎症的发展(通过使用Inkscape 1.2版本https://inkscape.org/创建)。

血清素参与炎症和免疫调节紊乱(Shajib and Khan 2015;Herr et al. 2017)。各种体内疾病模型和临床研究表明,血清素能传递可能影响外周免疫系统。这引起了人们对各种免疫细胞产生、储存、反应和/或运输血清素能力的严重担忧(Wu et al. 2019)。脑内花生四烯酸(AA)转换的调节是由5HT通过5HT1A受体介导的(Strosznajder et al. 1994;Gopaldas et al. 2019)(图2)。各种证据表明,通过g - α12/13激活5HT2A受体已被证明可以控制COX-2活性以及血清诱导的磷脂酶A2 (PLA2)的急剧激活(Kurrasch-Orbaugh et al. 2003)。此外,选择性5HT2A/ 2c受体激动剂1-[2,5-二甲氧基-4-碘苯基]-2-氨基丙烷(DOI)已被证明可诱导大鼠顶叶皮层的COX-2激活(Mackowiak等人,2002)(图2)。尽管血清素缺乏是PTSD病理生理学的标志之一,但明确的研究有望证实血清素能系统在PTSD显著炎症失衡情景中的作用。综上所述,改变的5HT传递可能导致PTSD症状,如过度警觉、惊吓加剧、冲动和侵入性记忆(图3),然而,确切的作用和机制仍然难以捉摸。

图2
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PTSD中神经炎症的分子机制:在PTSD条件下,失调的神经递质在受体水平上相互作用不同,促进环氧化酶-2 (COX-2)、前列腺素E2 (PGE2)和其他促炎细胞因子的合成。此外,nod样受体家族pyrin结构域蛋白3 (NLRP3)和Sirtuins (SIRT-1和SIRT-6)可能在PTSD条件下加重神经炎症的发展中起作用(通过使用Inkscape 1.2版本https://inkscape.org/创建)。

图3
figure 3

DSM-V分类及其与神经递质的关系:根据《精神疾病诊断与统计手册》(DSM-V), PTSD的四种症状分类包括侵入性记忆、逃避创伤事件提醒、负性情绪和认知、过度觉醒。不同神经递质之间的不平衡,如过量的谷氨酸和去甲肾上腺素,以及低水平的乙酰胆碱、γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺和血清素,会促进这四种PTSD症状群的发展(通过使用微软PowerPoint 2019创建)。

谷氨酸系统,炎症和创伤后应激障碍

在大脑中,谷氨酸是主要的兴奋性神经递质之一,处于几种代谢途径的十字路口,通过嗜离子性(NMDA, AMPA和kainate受体)和/或代谢性(mGluR1−8)谷氨酸受体发挥作用(Zhou和Danbolt 2014)。尽管大多数方法间接评估谷氨酸神经信号传导,但越来越多的证据表明,谷氨酸能功能障碍存在于精神分裂症、帕金森病(PD)、双相情感障碍(BD)、重度抑郁症(MDD)、强迫症(OCD)和创伤后应激障碍等几种精神疾病中(Li et al. 2019a;Nasir et al. 2020;Wang et al. 2020)。

谷氨酸能信号在PTSD的进展中起决定性作用。谷氨酸通过调节下丘脑PVN内侧前额叶皮质(mPFC)的神经元输入来刺激CRH的释放,从而调节HPA轴(Herman et al. 2002)(图1)。向大鼠PVN中微量注射谷氨酸导致CRH和ACTH释放,增加皮质酮水平,因此通过增加c-Fos阳性CRH神经元的数量来促进唤醒反应(Kita et al. 2006)。在创伤后的初始阶段,皮质醇升高通过NMDA-细胞外信号调节激酶(ERK)和丝裂原和应激激活激酶(MSK) (NMDA-ERK-MSK)触发NMDA受体的激活,糖皮质激素受体(GR)途径导致反复记忆的形成,这是创伤后应激障碍的表型之一(图3)(Reul和Nutt 2008)。神经影像学研究和mGluR5阻断研究表明,PTSD患者过表达mGluR5与自杀意念和回避症状有关(Holmes等,2017;Davis et al. 2019)。在SPS大鼠创伤后应激障碍范式中,研究得出结论,焦虑增加和恐惧记忆消退受损是由于谷氨酸能神经元过度活跃,随后杏仁核中兴奋性和抑制性神经传递存在差异,这种不平衡与创伤后应激障碍的发展有关(Fang et al. 2018)。这些结论与PTSD患者的血清分析和神经影像学研究一致,强调需要针对谷氨酸系统的新型PTSD治疗方法。(Nishi et al. 2015;Harnett et al. 2017;Rosso et al. 2017)。

一项涉及轻度头部损伤手术患者的随机对照试验显示,选择性抑制COX-2通过降低谷氨酸水平具有脑保护作用(Bisri et al. 2017)。体外研究也证实,谷氨酸NMDA受体偶联导致Ca+进入并促进神经元一氧化氮合酶(nNOS)激活。nNOS与COX-2结合导致nmda介导的兴奋毒性和前列腺素的形成(图2)。这些结果表明,抑制nNOS-COX-2结合的药物可能降低脑内前列腺素水平,从而减少兴奋毒性和神经功能障碍。分泌PLA2 (sPLA2)储存在突触囊泡中,并在神经刺激下释放。体内和体外研究强调,谷氨酸和sPLA2都增加了神经元COX-2的表达,这些结果表明,sPLA2和谷氨酸介导的COX-2表达导致花生四烯酸的激活,为兴奋性毒性介导的神经炎症铺平了道路(Kolko et al. 1996,2002)。

gaba能性神经传递与PTSD

GABA (γ -氨基丁酸)是中枢神经系统中一种主要的抑制性神经递质,参与调节大脑和外周组织的多种生理和病理生理通路。GABA主要由谷氨酰胺和谷氨酸分别通过谷氨酰胺酶和谷氨酸脱羧酶(GAD)的作用产生(Watanabe et al. 2002)。gaba能神经元可在海马、丘脑、基底神经节、下丘脑和脑干中发现。为了获得最佳的细胞膜完整性和神经功能,需要通过GABA和谷氨酸实现抑制性和兴奋性神经传递的平衡(Allen J, Mary;萨比尔,萨拉;Sharma 2021)。

GABAA能神经传递中断可能引发PTSD发病机制(Arditte Hall et al. 2021),其中GABAA受体的参与被证明可以抑制过度觉醒状态和焦虑。在幼年大鼠中,不可避免的足部电击引起持续焦虑、空间记忆丧失和GABAAR亚基表达降低。低脑GABA水平与焦虑症的总体发现以及原发性失眠和创伤后应激障碍的高唤醒假说是一致的(Meyerhoff et al. 2014)。在有焦虑、逃避和过度觉醒症状的PTSD患者中发现低血浆GABA浓度,这表明GABA水平的估计可能被用作评估PTSD严重程度的生物标志物(图3)(Trousselard et al. 2016)。这些结果与先前的人类神经影像学研究相一致,该研究表明PTSD患者大脑中的谷氨酸和GABA含量异常(Markus et al. 2016;Sheth et al. 2019)。

虽然CRH神经元从多种脑区获得输入,但它们最终受到来自杏仁核的GABAAR能抑制的调节(Myers et al. 2014)(图1),GABAAR介导CRH神经元(Mody and Maguire 2012;埃林顿2014)。鼠类下丘脑脑片CRH神经元的电生理记录和体外研究表明,皮质类固醇增强了突触外gabaar介导的紧张电流(Herman et al. 2004;Colmers and Bains 2018)。此外,小鼠CRH神经元中GABAA α1亚基基因的选择性缺失会产生焦虑增加和恐惧记忆消退受损的表型,这两种表型都是PTSD的标志(Gafford et al. 2012)。除了GABAAR表达的差异外,最近的研究表明,GABAAR能神经传递在应激反应中更为复杂,涉及氯离子稳态和突触可塑性的变化。因此,在像PTSD这样的慢性应激障碍中,低皮质醇血症、CRH水平升高、GABAAR的下调以及GABA水平的大幅降低有利于PTSD的过度觉醒(图3)和焦虑表型。

环氧合酶(cox)的激活可能导致自由基生成增加,导致gaba能神经元氧化应激和凋亡,从而导致谷氨酸活性升高。选择性COX-2抑制剂塞来昔布已被证明可增加GABAA受体的表达,从而增加海马的快速抑制性神经传递(Haiju et al. 2009)。对大鼠下丘脑旁细胞神经内分泌细胞(pnc)的全细胞膜片钳观察显示,PGE2通过突触前EP3受体抑制GABA向PVN旁神经内分泌细胞(pnc)的释放,这表明PVN局部PGE2活性在炎症期间调节HPA轴的可能机制(Khazaeipool et al. 2018)。Ferri和Ferguson(2005)表明,在cox -2依赖性PGE2刺激下,PVN中的PNC细胞被IL-1β去极化。这种效果依赖于围绕PVN并向PVN突出的晕区神经元的直接超极化导致的gaba能输入减少(Ferri和Ferguson, 2005)(图2)。这些证据支持抑制性氨基酸参与PTSD,进一步的详细研究将增加对这一概念的现有理解。

多巴胺能系统,压力,炎症和PTSD

多巴胺(DA)是一种调节中枢神经系统运动控制、动机、奖励和认知功能的神经递质(Klein et al. 2019)。在中皮质边缘多巴胺能通路中,DA的合成发生在中脑腹侧被盖区(VTA),并释放到伏隔核(NAcc)和内侧前额叶皮层(mPFC) (Juárez Olguín et al. 2016)。所有的多巴胺能受体都具有代谢性,D1、D2、D3、D4和D5受体与Gαs和Gαi g蛋白相关(Zhou et al. 2021)。

各种研究表明,从VTA到mPFC和海马的异常多巴胺能传递显著导致PTSD症状,包括适应性记忆巩固不良(Torrisi et al. 2019;Zhou et al. 2021)。此外,多巴胺再摄取蛋白、多巴胺转运蛋白(DAT)的基因改变可能为PTSD病症铺平道路(Drury et al. 2013;Zuschlag et al. 2021)。在大鼠中,纯合子DAT基因消融显示神经变性和胶质细胞活化,为DAT在神经炎症过程中的关联提供了新的视角(Illiano et al. 2021)。最近Yuan等(2021)发现DA D2受体(D2R)的Taq1A多态性,其中D2R Taq1A的T等位基因携带者表达较低的D2R密度,较高水平的神经炎症和海马萎缩,这导致海马CA3区亚区体积减少和严重的PTSD症状(Yuan et al. 2021)。在患有创伤后应激障碍的退伍军人中,D2R基因与严重焦虑、抑郁和社交功能障碍的共病有关(Lawford et al. 2006)。在一项为期三年的退伍军人随访研究中,利用全基因组DNA甲基化模式,研究表明,多巴胺- pka - creb信号通路经常失调,并与PTSD的高唤醒表型高度相关(图3)(Yang et al. 2020)。此外,D3R的缺失或拮抗在啮齿动物SPS PTSD模型中导致焦虑作用,这意味着D3受体拮抗可以有效减轻PTSD症状,也可以降低药物滥用和成瘾的风险(Rice et al. 2018;Song et al. 2018)。

虽然没有从VTA到PVN的直接多巴胺能投射,但从VTA到终纹背外侧床核(dlBNST)的DA传入对于抑制CRH释放的HPA轴的控制至关重要(Di et al. 2020)(图1)。通常,在应激条件下,糖皮质激素刺激DA释放并在中边缘多巴胺能区产生愉悦情绪和运动(Butts and Phillips 2013;Howes et al. 2017)。各种动物和临床证据强调,慢性应激通过显著降低纹状体和PFC中的DA浓度而损害工作记忆(Mizoguchi et al. 2000;Bloomfield et al. 2019)。同样,在创伤后应激障碍的电足冲击应激暴露模型中,研究表明,下丘脑和垂体皮质酮水平降低、CRH升高和糖皮质激素受体基因表达(GR)是导致大鼠嗅探、饲养和梳理活动减少的原因(Asalgoo et al. 2017)。此外,在sps诱导的大鼠应激中,皮质酮水平低归因于DA水平下降以及皮层和海马脑区域氧化应激和神经炎症升高,这有助于PTSD的临床进展(Uniyal等人,2019)。这些发现表明,低皮质醇症和低多巴胺能症可能会导致与PTSD相关的负面情绪和过度觉醒症状(图3)。

DA已被证明通过D1R信号调节全身性炎症,并作为NLRP3炎性体激活途径的内源性抑制剂(Northrop和Yamamoto 2013)。这表明DA可能是对抗炎症性疾病发展的一种应对机制,D1R可能是nlrp3驱动的炎症性疾病的治疗靶点(Yan et al. 2015;Wang et al. 2018b)。炎性细胞因子已被证明直接针对DA和奖励回路,导致抑郁症状,如情绪衰竭和运动迟缓。炎症细胞因子似乎影响DA神经传递的各种要素,导致合成减少和/或包装或释放缺陷,所有这些都可能在不同程度上降低DA功能(Felger 2016)。根据目前的证据,高DA水平激活低亲和力DA受体(包括D1R、D2R和D4R),它们对免疫系统细胞具有抗炎作用,但低DA水平恰恰激活高亲和力DA受体(包括D3R和D5R),从而导致神经炎症(图2)。在慢性应激条件下,如在大鼠慢性不可预测应激范式中所描述的那样,COX活性导致纹状体能量损伤增加(Northrop and Yamamoto 2013)。COX-2通常在神经能神经元中表达水平较低,但在帕金森病的临床和实验条件下,COX-2均上调表达(Fathi Moghaddam et al. 2008)。在帕金森病的动物模型中,COX-2激活通过激活小胶质细胞放大细胞毒性作用,并产生促炎前列腺素、iNOS、ROS和神经变性(Chauhan et al. 2018;Ardah et al. 2020)。此外,Carrasco等人(2005)表明,6-OHDA和MPP +对中脑神经元培养物的挑战表明,24小时暴露于6-OHDA而不是MPP +会增加COX-2依赖性前列腺素水平,而布洛芬(COX抑制剂)会抑制PG的升高,并与多巴胺能细胞死亡呈负相关(Carrasco等人,2005)。COX-2抑制可能通过不依赖于小胶质细胞的机制保护神经元免受损伤,如COX-2介导的DA氧化为醌,从而产生氧化应激和神经炎症(Chae et al. 2008;Vidal and Pacheco 2020)。这些数据加强了使用抗炎药物治疗涉及DA和压力的神经退行性疾病。

肾上腺素能神经网络与PTSD

交感神经系统控制多种生物活动,包括免疫系统的调节(Sharma and Farrar 2020)。中枢神经系统的去肾上腺素能神经元大部分位于脑干核蓝斑核(LC) (Berridge and Waterhouse 2003)。LC神经元通过神经元输入前额叶皮层(PFC)、基底外侧杏仁核(BLA)和运动皮层参与神经调节(Chandler et al. 2019)。在急性压力下释放去甲肾上腺素(NA)会产生一种警觉状态,促进感觉处理,从而在压力情况下促进记忆巩固(Daviu et al. 2019)。

创伤和/或长期压力源可能会导致去肾上腺素能神经网络失调,这与PTSD的病理生理学有关,是高唤醒簇的来源(Nwokafor等人,2021)。创伤后应激障碍患者的神经影像学发现显示,行为和自主神经的高反应性是由源自LC的强相位去肾上腺素能刺激引起的(Naegeli等,2018)。此外,脑脊液(CSF) NA水平高,与创伤后应激障碍症状的严重程度呈正相关(Baker et al. 2001)。PTSD患者的脑脊液突触前流出量增加,突触后对NA的反应性也增加(Geracioti et al. 2001)。创伤后应激障碍患者的体内研究和PET成像表明,LC中去甲肾上腺素转运蛋白(NET)水平的显著变化与觉醒症状强度的增加有关(Pietrzak et al. 2013;Sabban et al. 2018)。在啮齿动物中,在一个新的环境中,夸张的声惊吓反应和减少的运动活动被用作创伤经历后过度觉醒的指标。不可避免的足部休克(IFS)增强应激诱导的杏仁核NA细胞外浓度,并减少运动能力,作为PTSD条件下过度觉醒的指标(Jacek Dębiec, David E. A. Bush 2014;Ronzoni et al. 2016)。

从LC中含有CRH的末端释放CRH刺激NA释放(Jedema和Grace 2004)(图1)。下丘脑PVN的去甲肾上腺素能激活增加可能解释了PTSD患者CRH水平高的原因。这些数据表明,急性和持续的CRH向LC的流出都可以促进去甲肾上腺素能流出(O 'Donnell et al. 2004)。反复应激诱导的NA释放可能会改变CRH受体的进一步激活(Rajbhandari和Bakshi 2020)。创伤后应激障碍的趋同模型表明,皮质醇和NA的释放导致创伤后应激障碍患者的侵入性记忆增加,NA和皮质醇的结合在很大程度上预测了创伤后应激障碍患者的侵入性记忆。这些发现表明,应激激素与创伤后应激障碍的记忆巩固之间存在很强的相关性,需要一种高度唤醒的状态(图3)(Nicholson et al. 2014;Mather et al. 2016)。各种临床研究指出,PTSD患者NA分泌显著增加,皮质醇水平显著降低(Pervanidou 2012;Wingenfeld et al. 2015)。这种被放大的NA释放可以通过核因子-κB (NF-κB)依赖的过程刺激IL-1和IL-6等促炎细胞因子的合成。进一步过度的去甲肾上腺素能刺激通过肾上腺素能受体诱导星形胶质细胞中的钙流入,从而增强恐惧调节(Gazarini等,2013)。皮质醇通过抑制NF-κB信号传导阻碍交感神经系统(SNS)的过度活跃,从而减少促炎细胞因子的产生和释放(Tan et al. 2007)。然而,PTSD患者持续的低皮质醇状态可能导致SNS过度活跃,从而加速炎症。

在大鼠中,体外注射花生四烯酸可在20-30分钟后提高肾上腺素和去甲肾上腺素血浆水平,这表明脑磷脂酶a2 -花生四烯酸级联刺激中枢交感神经-肾上腺髓质流出(Yokotani et al. 2000)。中央给药CRH还能增强脊髓突起PVN神经元中COX-1和COX-2的表达,以及LC神经元中COX-2的表达,表明COX同工酶与CRH诱导的大鼠交感神经调节有关(Yamaguchi and Okada 2009)。新出现的证据还表明,PGE2调节主要由EP3受体仲裁的交感神经兴奋作用(Zhang等人,2011;Shimizu et al. 2014)。这些发现表明COX-2和PGE2对PVN神经元的中枢兴奋作用,与交感神经活动增强、皮质醇减少和炎症相结合,可能为PTSD患者的神经炎症铺平道路。

胆碱能系统,认知不灵活性和PTSD

胆碱能信号传导对认知功能至关重要,其功能障碍是许多神经退行性疾病的标志,包括阿尔茨海默病(Hoskin et al. 2019;Winek et al. 2021)。此外,在各种啮齿动物应激模型中,胆碱能神经传递已被证明在学习和记忆消退中起着至关重要的作用。(Srikumar et al. 2006;Yanpallewar et al. 2022)。海马体富含胆碱能神经支配,在认知功能和压力相关行为中起关键作用(Pavlovsky et al. 2012)。乙酰胆碱(ACh)通过烟碱和毒蕈碱受体引起其作用(Tiwari et al. 2013)。因此,尼古丁类化合物被认为是治疗创伤后应激障碍的潜在治疗工具(Barreto et al. 2015)。尼古丁的活性代谢物可替宁作为α7尼古丁乙酰胆碱受体(α7nAChR)的潜在正调节剂近年来引起了广泛关注,在小鼠创伤后应激障碍模型中,它以α7nAChR依赖的方式积极增强恐惧消退,减少焦虑和抑郁行为(Barreto et al. 2015;Mendoza et al. 2018;Aliev et al. 2020)。可替宁通过刺激α7nAChR受体下游信号通路调节突触可塑性和PTSD症状蛋白激酶B (Akt)/糖原合成酶激酶3β (GSK3β)途径和ERKs(细胞外信号调节激酶)(Barreto et al. 2015;Mendoza et al. 2018)。此外,α7nAChR的激活调节炎症通路,如TLR4/NF-κB炎性体和mTOR介导的自噬,并减少促炎细胞因子(IL-6, IL-1β, TNF-α) (Bencherif et al. 2011;Ke et al. 2017)。与这些发现一致的是,可替宁是一种调节α7nAchR的促智剂,可作为PTSD(表1)和其他导致神经炎症和学习记忆功能障碍的神经精神疾病的辅助治疗(图3)(Mendoza et al. 2018)。

最近,认知灵活性降低与预测PTSD症状有关,低灵活性被认为是更严重的PTSD症状的一个风险因素(Ben-Zion等人,2018)。在srs诱导的啮齿动物创伤后应激障碍模型中也有胆碱能缺陷的报道,其中多奈哌酮改善了srs诱导的认知不灵活性,α7nAChR的下调,并分别表达了胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性的降低和乙酰胆碱酯酶(AChE)酶活性的增加(Prajapati和Krishnamurthy 2021)。大鼠基底外侧杏仁核的乙酰胆碱酯酶活性改变了恐惧消退过程中胆碱能传递的强度或持续时间(Kellis et al. 2020)。在PTSD患者中,单光子发射计算机断层扫描(SPECT)显示,丘脑中高浓度的β 2nachr通过改变皮层的感觉输入和与学习和应激反应相关的皮层神经可塑性来促进症状的重新体验(Czermak等人,2008)。各种研究也表明,α7nAChR的激活可以降低促炎介质的水平,并具有降低多种炎症介导的疾病和神经系统疾病的高潜力,包括创伤后应激障碍(Bencherif et al. 2011;Sun et al. 2017;Ke et al. 2017)。在一项包括退伍军人的研究中,炎症、压力反射敏感性(BRS)降低、副交感神经系统(PNS)减弱和过度交感神经系统(SNS)活动被认为是PTSD严重程度的促进机制(Ulmer等人,2018;Fonkoue et al. 2020)。

新出现的数据表明,CRH通过存在于胆碱能神经元上的CRH1R调节依赖于胆碱能基底前脑的认知功能(Hupalo et al. 2019),并促进乙酰胆碱的释放(Day et al. 1998;Sauvage and Steckler 2001)。此外,应激诱导的反应激活中间隔海马胆碱能通路,最终激活HPA轴(Paul等,2015)(图1)。在牛肾上腺束状带/网状(ZFR)细胞中,发现乙酰胆碱通过与磷脂酶C连接的毒毒碱M3受体(M3R)在细胞水平上控制皮质醇释放(Walker等,1990)。啮齿动物的应激增强了边缘区域乙酰胆碱的释放(Imperato et al. 1989), HPA轴归因于基底前脑胆碱能神经细胞的易感性(Aisa et al. 2009)。有趣的是,多奈哌齐(乙酰胆碱酯酶抑制剂)增加乙酰胆碱可得性,降低PTSD患者的阴性症状,并通过α - 7nachr抑制lps诱导的神经炎症,随后是PI3K-Akt机制,这一途径可能为出现逆转神经炎症的新疗法提供参考,或为现有治疗提供新的适应症(表1)(Tyagi et al. 2010;Navarro et al. 2021;Prajapati and Krishnamurthy 2021)。

胆碱能神经信号传导影响免疫细胞增殖、细胞因子产生、辅助T细胞分化和抗原呈递。这些作用是通过胆碱能毒蕈碱和烟碱受体以及免疫细胞中发现的其他胆碱能成分(如AChE和ChAT)来促进的。乙酰胆碱通过抑制大鼠炎症反应保护神经元免受lps诱导的神经元损伤(Li et al. 2019b)。α7nAChR激活所支持的抗炎机制是通过募集和刺激Jak2/STAT3通路发生的,该通路抑制NF-κB核易位(图2),同时激活氧化应激的主调控因子Nrf2/HO-1 (Egea et al. 2015;Patel et al. 2017)。最近的啮齿动物实验表明,α7nAChR的激活可降低COX-2的表达、微粒体前列腺素E合成酶-1 (mpgs -1)和PGE2的分泌(Piovesana et al. 2021;彭飞等,2021)。然而,在创伤后应激障碍中,α7nAChR受体下调的胆碱能系统的低活性可促进负性情绪和认知随着炎症而加重(图2)。


目录


摘要
介绍
神经系统通道化对PTSD症状的影响
NLRP3炎性体与PTSD
Sirtuins和PTSD
结论
数据和材料的可用性(数据透明度)
代码可用性(软件应用程序或自定义代码)
参考文献
致谢

作者信息
道德声明




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NLRP3炎性体与PTSD

新出现的研究证据强调了nod样受体家族pyrin结构域蛋白3 (NLRP3)在许多神经退行性疾病(Holbrook et al. 2021)、创伤性脑和脊髓损伤(Zhou et al. 2022)和神经炎症(Lin and Mei 2021)的病因学中的危险作用。NLRP3炎性小体是一种多聚体蛋白复合物,可引发焦亡并导致促炎细胞因子的释放(Yang et al. 2019b)。它由传感器(NLRP3)、适配器(ASC;NLRP3含有氨基末端pyrin结构域(PYD),一个核心NACHT结构域(Swanson et al. 2019),与包含CARD (ASC)的适配器分子凋亡相关斑点样蛋白结合,募集效应caspase-1,允许IL-1家族细胞因子IL-1β和IL-18被蛋白水解裂解。TLR激动剂诱导NF-κ b介导的NLRP3形成和pro-IL-1β表达(启动期)以及ATP、K+离子载体、血红素和病原体相关RNA促进NLRP3炎症组装(激活)caspase-1介导的IL-1β、IL-18分泌和焦亡(Yang et al. 2019b)。除了这些上游活性外,多种NLRP3相互作用蛋白和NLRP3的翻译后变化经常控制NLRP3的炎症激活(Duan et al. 2020)。

支持NLRP3直接参与PTSD的文献有限。然而,最近在sps诱导的创伤后应激障碍大鼠模型中显示,使用内源性抑制剂β-羟基丁酸酯(BHB)抑制NLRP3炎性体活性可产生抗焦虑作用并降低应激诱导的TNF-α水平(Yamanashi et al. 2020)。这些发现表明,给予BHB可能有效地解决与创伤后应激障碍相关的炎症途径(Yamanashi et al. 2020)。同样,小鼠NLRP3基因的缺失表明,在情境恐惧模式下,足电72小时后,海马NLRP3炎症小体受到刺激,同时伴随toll样受体、视黄酸诱导基因(RIG-I)样受体信号的增加,以及突触后密度(PSD)相关蛋白的减少。NLRP3炎症小体的基因缺失和药物阻断都可能改善情境恐惧记忆的消失,减少焦虑样行为,为创伤和压力相关疾病(如创伤后应激障碍)提供一种新的治疗方法(Dong et al. 2020)。在我们实验室进行的使用苯丙素的计算机和体外研究已经取得了令人鼓舞的抗神经炎症的结果。通过关键蛋白的mRNA水平和IL-1β的产生,所研究的化合物强烈抑制神经胶质细胞中的NLRP3炎性体通路(Kinra et al. 2021)。

(Feng et al. 2019)进行的体外和体内研究表明,慢性应激激活小胶质细胞中的GR-NF-κB-NLRP3信号,导致海马神经炎症和抑郁样行为。慢性应激也引起糖皮质激素抵抗,正如在创伤后应激障碍中观察到的那样,IL-1β (NLRP3激活的副产物)的促炎信号通路明显绕过正常的反馈控制。特别是IL-1β的激增可能不会被皮质醇缺乏所抵消,这种发生率可能会破坏中枢神经系统的稳定(Zefferino et al. 2021)。NLRP3还参与血清素能(Iwata et al. 2013)、谷氨酸能(Yang et al. 2019a)、gaba能(Zhang et al. 2013;夏等人,2021),多巴胺能(Yan等人,2015),肾上腺素能(Horstmann等人,2016)和胆碱能(Ke等人,2017;Wei et al. 2019) CNS系统。

IL-1β可以刺激基因表达和COX-2和PGE2的产生(Dinarello 2009)。有研究提出COX-2在pge2诱导的NLRP3炎性体的激活中起着至关重要的作用,其介导途径是NF-κB(图2)和caspase-1的激活,以及mtDNA和mtROS的释放。此外,在lps攻击下,塞来昔布抑制小鼠COX-2可降低脾脏和肝脏中的IL-1β和caspase-1。这些发现为COX-2如何控制NLRP3炎性体激活提供了新的见解,并表明它可能是NLRP3相关疾病的新的潜在治疗靶点(表1)(Zhang et al. 2018;Hung et al. 2019)。

Sirtuins和PTSD

Sirtuins (SIRTs)是普遍存在的细胞活性调节剂,是III类组蛋白去乙酰化酶,已被证明在多种神经退行性疾病中具有神经保护特性(Liu等人。2021;Ranadive et al. 2021)。在PVN中,SIRT1通过增加激素原转化酶2 (PC2)的生物合成来增加CRH的产生,从而刺激HPA轴和基础糖皮质激素(GC)水平,这是CRH从pro-CRH成熟所必需的(Toorie et al. 2016;山本和高桥2018)。而SIRT1基因敲除小鼠及其抑制剂在SPS过程中表现出焦虑和恐惧记忆行为的减少。这些发现表明SIRT1可能与极端应激反应中ptsd样症状的发展有关(Libert et al. 2011)。在创伤后应激障碍中,情境记忆的增强一直被注意到(Al Abed et Al . 2020)。在大脑中,腹侧CA1 (vCA1)海马突起将厌恶刺激相关的输入传递到基底杏仁核(BA),后者用于编码条件性恐惧记忆(Kim和Cho 2020)。此外,神经元祖细胞中SIRT6的缺失会导致tau蛋白的积累以及联想和非联想记忆的丧失,而SIRT6的过表达会通过阻碍IGF/Akt信号通路(刺激cAMP反应元件结合蛋白(CREB))而损害长期情境恐惧记忆。这一途径可能被激活并导致情境恐惧记忆的增加(Yin et al. 2016;Kaluski et al. 2017)。有趣的是,兴奋性神经元中SIRT6的基因缺失显示情境恐惧记忆显著升高,而空间记忆没有受到影响,这表明负面记忆的增强是由于SIRT6活性降低所致(Kim et al. 2018)。

在人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中,SIRT6过表达与NF-κB转录活性降低相关,而SIRT6敲低可促进NF-κB表达,并导致COX-2、PGE2和促炎细胞因子(IL-6、IL-8)的产生(图2)。本研究的总体结果表明,内皮细胞中SIRT6的缺失与炎症相关基因表达的增加有关(Lappas 2012)。虽然sirtuins参与缓解神经退行性疾病(Yeong et al. 2020),但sirt1矛盾地增加了PTSD的风险,而SIRT6则间接减少了PTSD症状。这些发现进一步证明了更多的研究来确定sirtuins在PTSD中的有害或保护作用。

结论

创伤后应激障碍的药物治疗受到限制,因为目前的治疗方法对单胺系统的关注较窄,缺乏疗效,这表明在将基础研究转化为临床研究方面存在差距。因此,未来PTSD的药理治疗研究不仅应关注新的神经递质通路,还应致力于加强对PTSD所涉及的认知和情绪过程的病理生理学的理解。这将有助于完全恢复功能,而不仅仅是补偿假定的缺陷,从而导致创伤后应激障碍领域的治疗创新。本文综述了创伤后应激障碍的心理-神经-免疫相互作用,这可能为神经炎症铺平道路。因此,与机制研究平行,努力应该旨在确定新的途径,以揭示新的治疗结果,这是一个新兴的挑战,可能导致有效的预防和治疗创伤后应激障碍的方法。



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