2023-04-27 14:00

了解他汀类药物多效性的分子机制

摘要

他汀类药物是预防动脉粥样硬化性心血管疾病药物治疗的基石。这些药物不仅通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸附着于CoA还原酶(胆固醇生物合成途径的关键限速步骤)来降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),而且还上调低密度脂蛋白受体的表达,提高血清清除率。鉴于LDL-C是动脉粥样硬化发展的一个因果危险因素,这些互补机制在很大程度上解释了为什么他汀类药物治疗导致主要不良心血管事件的减少。然而,数十年的基础和临床研究表明,他汀类药物可能具有与降低LDL-C无关的其他作用,称为多效效应,这已成为科学界争论的话题。虽然一些文献表明他汀类药物可以改善斑块稳定性,减少炎症和血栓形成,降低氧化应激,改善内皮功能和血管张力,但其他研究表明,潜在的有害多效效应与肌肉相关副作用、糖尿病、出血性中风和认知能力下降的风险增加有关。此外,较新的非他汀类降LDL-C疗法的引入,包括依折麦布、蛋白转化酶枯草素/Kexin 9型和苯甲醚酸,对他汀类多效性理论提出了挑战。本综述旨在提供他汀类药物发展的历史背景,探讨他汀类药物多效性的机制基础,回顾现有文献,并提供最新的例子,表明他汀类药物可能在降低LDL-C和心血管系统之外发挥作用。

介绍

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是美国死亡和残疾的主要原因,无论性别和种族/民族(Arnett et al. 2019;Tsao et al. 2022)。然而,在过去的几十年里,我们对动脉粥样硬化的理解和管理取得了巨大的进步,导致心血管疾病的发病率和死亡率显著提高,自20世纪80年代初以来,ASCVD的死亡率下降,主要是由于风险因素控制和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低他汀类药物治疗的实施(Tsao et al. 2022)。然而,几项大型研究的数据揭示了他汀类药物在降低LDL-C之外的其他潜在有益心血管方面的作用,即他汀类药物的“多效性”效应。本文的目的是在现有文献的背景下探讨他汀类药物治疗的潜在多效性。

动脉粥样硬化和脂肪条纹

致动脉粥样硬化脂蛋白在动脉壁上的积累引发了一系列特定的细胞反应,导致动脉粥样硬化。当触发时,激活的内皮细胞排列在动脉腔内,引导血液白细胞的募集。当暴露在致动脉粥样硬化环境中时,内皮细胞表达白细胞粘附分子和趋化因子,促进单核细胞和淋巴细胞附着在内膜表面。单核吞噬细胞可以在病变起始部位增殖,吞噬脂质成为泡沫细胞,这是动脉粥样硬化病变的标志(Libby 2021)。这导致炎症级联,诱导平滑肌增殖并向内膜迁移,形成动脉粥样硬化斑块的早期阶段,构成I型病变(Stary et al. 1994)。

II型病变由富含脂质的泡沫细胞和平滑肌细胞层组成,它们聚集形成动脉粥样硬化的第一个明显可见的迹象,即脂肪条纹(Stary et al. 1994)。主动脉脂肪条纹的证据可以追溯到第一次世界大战和朝鲜战争,这些证据是在对战场上死亡的年轻男子的尸检研究中发现的。这些观察结果刺激了医学界,促使我们认识到动脉粥样硬化始于儿童时期(Berenson et al. 1998;Monckeberg 1915)。革命性的Bogalusa心脏研究对2-39岁的年轻人进行了尸检,发现所有被研究的人都有主动脉脂肪条纹的证据,2-15岁的儿童中有一半在冠状动脉中有脂肪条纹(Berenson et al. 1998)。

总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇

胆固醇和心脏病之间的关系早在1938年就被提出,当时挪威医生Carl Muller描述了高血浆胆固醇水平的家庭,这些家庭以常染色体显性方式遗传,导致早期心血管疾病和死亡(m ller 1938)。这种疾病被命名为家族性高胆固醇血症(FH)。这些人到中年时患心脏病的风险增加了20倍。然后,在1951年,马萨诸塞州总医院的心脏病专家观察到,除了现在公认的其他危险因素外,心脏病发作在高血胆固醇患者中更为常见(Gertler et al. 1951)。几年后,Ancel Keys发起了最早的大型流行病学队列之一,称为“七国研究”,该研究表明,血清胆固醇与总膳食脂肪摄入量和饱和脂肪酸摄入量成比例增加,心脏病发作发生率与血清胆固醇水平呈线性关系(Feinleib 1981;Goldstein and Brown 2015)。这一概念随后在具有里程碑意义的弗雷明汉心脏研究中得到巩固,该研究牢固地确立了高血清胆固醇与冠心病发病率之间的关系(Kannel et al. 1961)。

超离心机的发明开启了LDL-C的时代,John Gofman在1955年利用这项技术根据密度分离脂蛋白(Gofman et al. 2007)。高LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)被识别出来,戈夫曼继续发现心脏病发作在高LDL-C人群中更常见,而在高HDL-C人群中更少见。

胆固醇生物合成和他汀类药物治疗

一旦LDL-C和ASCVD之间的联系在20世纪50年代得到巩固,一群生物化学家就开始努力了解胆固醇的生物合成。6碳化合物3-羟基-3-甲基戊二酸连接到CoA (HMG CoA)作为一个重要的化合物完全致力于胆固醇和其他异戊二烯类化合物的合成,导致HMG CoA还原酶作为胆固醇途径的限速步骤被发现(Bucher et al. 1960)。然后,在1972年,Michael Brown和Joseph Goldstein在遇到发现患有纯合子家族性高胆固醇血症(FH)的年轻兄弟姐妹后,开始研究合成胆固醇途径的介质(Goldstein and Brown 2015)。他们从纯合子FH患者和对照组以及培养成纤维细胞中获得皮肤活检,以更好地了解这些细胞如何利用胆固醇来维持其细胞膜的完整性。在对照组中,他们发现胆固醇有两个来源:通过上述生物合成途径获得的内源性合成,以及受体介导的LDL颗粒摄取和溶酶体水解。此外,这两个过程是和谐的。当细胞胆固醇水平高时,LDL受体和HMG辅酶a还原酶水平降低。当胆固醇水平较低时,LDL受体和HMG辅酶a还原酶水平升高(Brown and Goldstein 1986)。这与纯合子FH患者培养的成纤维细胞形成鲜明对比,后者被发现有缺陷的LDL受体和HMG CoA还原酶活性比正常水平高100倍(Goldstein和Brown 1973)。

在东京三共公司工作的日本生物化学家远藤明(Akira Endo)是第一个发现HMG辅酶a还原酶抑制剂的人。这种化合物被命名为compactin,是从柑橘青霉霉菌中分离出来的,被广泛认为是第一个他汀类药物(Endo 2010)。不久之后,Alfred Alberts和他的同事发现了另一种真菌HMG CoA还原酶抑制剂mevinolin(后来被命名为Mevacor或lovastatin) (Alberts et al. 1980),在用这种化合物治疗的狗中,它被证明可以增加LDL受体活性并降低血浆LDL (Kovanen et al. 1981)。随后的人体研究也证明了类似的LDL-C降低(Vega和Grundy 1991),这导致了1987年默克公司生产的洛伐他汀(lovastatin)被批准用于人类的第一个他汀类药物的商业化。最后,1994年,默克公司的第二代他汀类药物辛伐他汀在斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究(4S)中进行了研究,该研究证实,与安慰剂相比,这种药物在ASCVD高风险人群中减少了心脏病发作,延长了寿命(1994组)。


目录


摘要
介绍
随机化有限公司 他汀类药物多效性的对照试验证据
他汀类药物多效性的可能机制
潜在的负面非心血管多效效应
假说的挑战:非他汀类降脂疗法
他汀类药物多效性的最新进展
结论
数据可用性
参考文献

作者信息
道德声明




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随机化有限公司他汀类药物多效性的对照试验证据

几项随机对照试验证实了他汀类药物多效性假说,如表1所示。如前所述,4S计划是第一个证明LDL-C降低与心血管事件发生率之间存在线性关系的大型试验之一(1994组)。这种关系在胆固醇治疗试验者荟萃分析中得到进一步证实,该分析表明,LDL-C降低1 mmol/L(大致相当于39 mg/dL)与5年主要不良心血管事件发生率降低21%相关(Baigent et al. 2005)。其他几项大型研究,包括胆固醇和复发事件(CARE) (Sacks等人,1996年)、心脏进展研究(HPS)(心脏保护研究协进组2002年)、普伐他汀对缺血性疾病(脂质)的长期干预(Tonkin等人,1998年)和新靶点治疗(TNT) (LaRosa等人,2005年),都有助于坚定地确立一个广为接受的观点,即他汀类药物治疗的临床获益程度与LDL-C的绝对降低成比例。

表1随机对照对照试验演示说明潜在的多效性效应

他汀类药物治疗的机制特性可能不能完全解释在许多大型随机对照试验中观察到的结果。例如,一项对33项试验的荟萃分析表明,与他汀类药物相比,几种增加LDL受体活性的非他汀类药物治疗具有相似的LDL- c降低和心血管益处(Silverman et al. 2016)。非他汀类药物治疗的试验通常需要更多的时间来获得心血管方面的益处。虽然大多数他汀类药物试验的获益时间主要在5年内,但脂质研究临床-冠状动脉一级预防试验(LRC-CPPT;(脂质代谢-动脉粥样硬化分支NHLBI 1984)高脂血症手术控制项目(POSCH;部分回肠环搭桥手术)(Buchwald et al. 1990),急性冠状动脉综合征后将依折替贝加入他汀类药物治疗(改良;依zetimibe除了辛伐他汀)试验(Cannon et al. 2015)分别在7.4年、9.7年和7.0年证明了获益。事实上,积极降低胆固醇的心肌缺血减少(MIRACL)研究在16周时显示出可测量的临床益处(Schwartz等人,2001年),而普伐他汀或阿托伐他汀评估和心肌梗死感染治疗溶栓22 (PROVE IT-TIMI 22)试验(Cannon等人,2004年)在30天时显示出益处。他汀类药物治疗的LDL-C降低特性可能不能完全解释这种快速的心血管益处。

进一步的多效性效应可能是由心血管系统炎症的改变介导的。大量临床研究表明,炎症是动脉粥样硬化和缺血性心血管疾病发展的基本组成部分(Libby and Hansson 2019)。炎症细胞因子c反应蛋白(CRP)是CVD风险的敏感生物标志物(Ridker et al. 2018),现在在美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南中作为风险增强因子(Grundy et al. 2018),可以通过他汀类药物治疗进行调节。在普伐他汀炎症/CRP评估(PRINCE)试验中,普伐他汀在用药后12周和24周降低了CRP,在很大程度上与LDL-C无关(Albert et al. 2001)。这些结果与使用阿托伐他汀的CARE试验(Ridker et al. 1998)和MIRACL试验(Schwartz et al. 2001)的数据一致。随后,瑞舒伐他汀预防男性和女性c反应蛋白(CRP)升高的血管事件(JUPITER)试验发现,瑞舒伐他汀可分别降低50%和37%的LDL-C和高敏CRP (Ridker et al. 2008)。尽管基线LDL-C水平得到了相对较好的控制(瑞舒伐他汀组和安慰剂组的平均LDL-C均为108 mg/dL),但这转化为主要复合心血管终点和全因死亡率的显著降低(Ridker et al. 2008)。其他大型随机对照试验也在进行,以了解靶向抗炎药物是否能减少心血管疾病,结果好坏参半。虽然Canakinumab抗炎血栓结局研究(CANTOS) (Ridker et al. 2017)、低剂量秋水仙碱(LoDoCo)试验(Nidorf et al. 2020)和秋水仙碱心血管结局(COLCOT)试验(Tardif et al. 2019)显示心血管结局降低,但心血管炎症减少试验(CIRT)未能减少接受甲氨喋呤治疗的患者的心血管事件(Ridker et al. 2019)。虽然有些人认为CIRT是一项负面试验,因为它没有显示CRP的减少,但孟德尔随机化研究表明,CRP可能不是CVD发展的一个因果因素(Collaboration et al. 2011)。这些不同的发现强调了他汀类药物治疗、CRP、炎症和ASCVD之间的复杂关系仍然缺乏清晰度。

上述几项大型随机对照试验也发现,他汀类药物可降低卒中的原发性发病率(2002;集团1994年;LaRosa等人,2005;Sacks等人,1996),这表明多效性作用超出了冠心病。鉴于观察性研究的数据并未显示LDL-C与中风之间的关联,这一点尤其值得注意(Bots等人,2002;Leppälä et al. 1999;Shahar et al. 2003)。通过积极降低胆固醇水平预防卒中(SPARCL)试验证实了卒中人群二级预防中的这种关系,该试验表明阿托伐他汀组患者卒中发生率降低16% (Amarenco et al. 2006)。

此外,来自阿托伐他汀降低心脏手术后心肌心律失常(ARMYDA-3)临床试验的证据表明,与安慰剂相比,术前7天开始接受阿托伐他汀治疗可降低术后房颤的风险,并随后缩短住院时间(Patti et al. 2006)。然而,这些结果并没有在他汀类药物治疗心脏手术(STICS)试验中得到证实,该试验表明,在接受择期手术的患者中,围手术期接受他汀类药物治疗并不能预防术后房颤(Zheng et al. 2016)。鉴于这些不同的结果,我们不能肯定地得出他汀类药物对预防心脏手术后房颤有益的结论,尽管我们也不能排除他汀类药物多效性的可能性。因此,有必要进一步调查。

他汀类药物多效性的可能机制

鉴于大量临床试验表明他汀类药物除了降低LDL-C外对健康有益,科学家们试图更好地理解其机制基础,以更好地解释试验结果(图1)。

图1
figure 1

他汀类药物的多效作用机制

改善内皮功能和血管张力

内皮损伤可发生在高胆固醇血症的情况下,是动脉粥样硬化性心血管疾病发展的最早步骤之一。当内皮受损功能失调时,内皮源性一氧化氮(NO)释放,不仅介导血管舒张,还抑制白细胞粘附和血小板聚集,降低血管平滑肌增殖(Janssens et al. 1998)。因此,NO具有保护作用,低水平的NO预示心血管事件的风险增加(Liao et al. 1991)。

他汀类药物通过多种机制和途径上调内皮NO合成酶(eNOS),从而提高NO的生物利用度(Oesterle and Liao 2019)。例如,他汀类药物通过延长eNOS mRNA半衰期来增加eNOS的表达。这是由RhoA香叶基化的抑制、细胞骨架的修饰和eNOS mRNA的定位介导的(Laufs和Liao 1998)。他汀类药物还能降低小窝蛋白-1,这是一种结合eNOS的整体膜蛋白,抑制其对NO的能力(Plenz等人,2004)。也有证据表明,他汀类药物治疗可以激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶Akt通路(Kureishi et al. 2000),导致eNOS增加,并在调节细胞存活、生长和增殖中发挥作用(Simoncini et al. 2000)。

他汀类药物还能调节血管平滑肌和内皮细胞的纤溶系统(Bourcier和Libby 2000)。在大鼠模型中,他汀类药物治疗增加了组织型纤溶酶原激活剂的表达,并抑制了组织型纤溶酶原激活剂的内源性抑制剂PAI-1的表达(Essig等,1998),PAI-1部分通过(PI3K)/蛋白激酶Akt通路介导(Mukai等,2007)。他汀类药物还能抑制内皮素-1前体的表达(Hernández-Perera等人,2000),降低内皮素和血管紧张素亚型I受体的表达(Ichiki等人,2001;Xu et al. 2002)。这些血管收缩剂在严重动脉粥样硬化患者中可能升高(Lerman et al. 1991),抵消NO的血管扩张作用,并可能促进动脉粥样硬化斑块的形成。

斑块稳定

一些使用血管内超声(IVUS)技术的临床试验帮助确立了他汀类药物治疗,特别是高强度他汀类药物治疗可能导致斑块稳定和消退的概念。在2004年发表的逆转动脉粥样硬化与积极降脂(REVEAL)试验中,Nissen等人表明,冠心病患者服用80 mg阿托伐他汀18个月时动脉粥样硬化体积没有进展,但服用40 mg普伐他汀的患者动脉粥样硬化有进展(Nissen等人,2004)。两年后,一项评估瑞舒伐他汀对血管内超声衍生冠状动脉粥样硬化负荷影响的研究(ASTEROID)显示,40 mg瑞舒伐他汀在治疗24个月后可导致适度的动脉粥样硬化斑块消退(Nissen et al. 2006)。这些研究证明了高强度他汀类药物治疗对动脉粥样硬化体积的疗效。随后,在2011年,Nicholls等人发表了血管内超声对冠状动脉粥样硬化的研究:瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的影响(SATURN)试验,该试验旨在研究哪种高强度他汀类药物具有更大的斑块稳定性。治疗2年后,服用40mg瑞舒伐他汀的患者LDL-C低于服用80mg阿托伐他汀的患者(分别为62.6和70.2 mg/dL),观察到相似程度的斑块粥样硬化消退(Nicholls et al. 2011)。

更新的技术,包括光学相干断层扫描(OCT),使研究人员能够利用高分辨率成像来表征动脉粥样硬化斑块。光学相干断层扫描(ease - fit)评估阿托伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化斑块纤维帽厚度的影响研究利用OCT显示,与阿托伐他汀5 mg相比,阿托伐他汀20 mg导致纤维帽厚度增加更大(Komukai et al. 2014)。通过计算机断层血管造影成像确定动脉粥样硬化斑块进展(PARADIGM)研究使用非侵入性成像技术,冠状动脉计算机断层血管造影,证明与statin-naïve患者相比,他汀类药物患者的动脉粥样硬化体积进展百分比较慢,斑块钙化增加,其他高危斑块特征减少。重要的是,尽管钙化增加,但接受他汀类药物治疗的患者的狭窄严重程度没有增加(Lee et al. 2018)。

抗炎

除了临床试验证据表明CRP介导的抗炎作用可能与他汀类药物和CVD之间的关系,观察结果也与体外和基础科学证据一致。在一项研究中,辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀可下调内皮和动脉平滑肌细胞中的核因子- κ B (nf - κ B)、激活蛋白-1和缺氧诱导因子-1 α,这些因子在促炎细胞因子、趋化因子、粘附分子和生长因子的下游活性中起作用(Dichtl et al. 2003)。

他汀类药物还可能通过抑制促炎IL-17辅助性T细胞分化(Kagami et al. 2009)和促进诱导免疫耐受的FoxP3调节性T细胞的表达(Kagami et al. 2009),在T细胞表型调节中发挥作用。抗原呈递细胞表达主要组织相容性复合体II,它在干扰素-γ存在下繁殖。他汀类药物已被证明可以降低抗原呈递细胞上主要组织相容性复合体II的表达,最终导致T细胞活化降低(Kavalipati et al. 2015)。此外,他汀类药物还可以结合β2-整合素功能相关抗原-1蛋白内的变构位点,导致其抑制,从而降低淋巴细胞粘附并损害t细胞共刺激(Weitz-Schmidt et al. 2001)。

抗血栓

在急性冠状动脉综合征期间,冠状动脉内斑块破裂导致血小板聚集和部分或完全闭塞动脉,从而导致缺血和急性心肌梗死。有趣的是,高胆固醇血症与血小板反应性增加有关(Opper et al. 1995),可能是由血小板胞质钙(Le Quan Sang et al. 1995)、血小板α2-肾上腺素能受体密度(Baldassarre et al. 1997)和血栓素A2生物合成(Notarbartolo et al. 1995)的增加介导的。因此,通过他汀类药物治疗降低LDL-C可能会减少这些促血栓形成的特征。

在小鼠中,阿托伐他汀治疗导致血小板因子4和β-血小板球蛋白的降低,这两种蛋白在血小板反应性状态下上调(Kaplan和Owen 1981;劳弗斯等人,2000)。氟伐他汀通过PPARα和PPAR-γ作用的研究表明,与colestimide相比,氟伐他汀可降低血小板聚集(Ali等,2009;Haramaki et al. 2007)。同样,阿托伐他汀会急剧降低Nox2、Rac1、血小板磷脂酶A2、蛋白激酶C、血栓素A2,同时增加一氧化氮水平(Pignatelli et al. 2012)。另一项使用几种不同他汀类药物的研究表明,克虏伯样因子2活性增强,血栓调节素表达增强,蛋白C抗凝途径增强(Sen-Banerjee等,2005)。

这些效应在临床观察性研究和随机对照试验中得到证实。在心脏和雌激素/黄体酮替代研究中,服用他汀类药物的参与者发生血栓栓塞事件的风险降低了50% (Grady et al. 2000)。另一项研究表明,他汀类药物的使用与深静脉血栓形成风险相对降低22%相关(Ray et al. 2001)。在JUPITER试验中,与对照组相比,服用瑞舒伐他汀的患者较少发生血栓栓塞(Glynn et al. 2009)。鉴于高胆固醇血症并不是静脉血栓栓塞的一个特别强的危险因素,这一结果不太可能仅仅由LDL-C降低驱动(Oesterle et al. 2017)。

降低氧化应激

血管内皮中LDL颗粒的氧化是动脉粥样硬化斑块形成的关键初始驱动因素之一。体外和离体证据均表明他汀类药物具有直接的抗氧化特性(Aviram等,1998a;Suzumura et al. 1999)。例如,阿托伐他汀羟基代谢物可以抑制LDL、HDL和VLDL颗粒的氧化,这表明抗氧化作用也可能有助于阻止动脉粥样硬化的进展,而不依赖于降低LDL- c (Aviram等,1998b)。这些代谢物约占活性阿托伐他汀的70%,通过清除自由基来实现这一目标。另一种可能的机制可能是他汀类药物通过降低巨噬细胞CD36(一种氧化LDL的受体)的活性来降低巨噬细胞氧化脂蛋白的能力(Giroux等,1993)(Fuhrman等,2002)。

此外,他汀类药物抑制胆固醇生物合成途径中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a生成l-甲羟戊酸的能力也会抑制下游Rac1的生成(Oesterle et al. 2017)。Rho GTPase亚家族的G蛋白成员激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶,并介导活性氧(ROS)的产生(Takemoto等人,2001),这可能导致内皮功能障碍、炎症和LDL颗粒氧化,这些都有助于动脉粥样硬化的发展(Miller等人,2010;Nowak et al. 2017)。不考虑ROS,他汀类药物已经证明有能力减弱下游Rac1和NADPH氧化酶活性的有害影响,这可能部分解释了这些介质如何减少氧化应激和抑制动脉粥样硬化。

潜在的负面非心血管多效效应

他汀类药物相关的肌肉症状

他汀类药物治疗通常与一些脱靶、负面的副作用有关,这也有助于他汀类药物多效性的概念(图2)。他汀类药物不耐受,一种包括各种他汀类药物相关肌肉症状(SAMS)和多器官系统体征的临床综合征,很常见,可导致高达53%的患者停药(Lin et al. 2016)。最常见的副作用与骨骼肌相关症状(肌痛)有关,通常包括肌肉疼痛、酸痛和痉挛,尽管在极少数情况下也可能发生肌病、肌炎和横纹肌溶解(Cheeley etal . 2022)。SAMS的诊断是主观的;然而,国家脂质协会等组织提出了一种基于区域分布、时间模式和与药物开始和停药相关的症状的评分系统(Rosenson et al. 2014)。

图2
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潜在的消极他汀类药物多效效应

SAMS的危险因素包括女性、高龄、较低的体重指数、甲状腺功能减退、维生素D缺乏、身体残疾和高剂量的他汀类药物(Schech et al. 2007)。大约75%的他汀类药物由肝脏中的细胞色素P450 (CYP)系统代谢;阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀使用3A4同工酶进行代谢(Guengerich 2008)。因此,同样使用CYP3A4的药物可以通过竞争分解代谢来增加他汀类药物的浓度,从而引发SAMS。葡萄柚汁和其他热带果汁,如石榴汁和杨桃汁也含有CYP3A4,这可能导致全身他汀类药物浓度增加(Sorokin et al. 2006)。另外,氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀主要由CYP2C9代谢,CYP3A4(氟伐他汀)、CYP2C8(氟伐他汀、匹伐他汀)和CYP2C19(瑞舒伐他汀)的作用较小(Thompson Paul et al. 2016)。由于依赖非cyp3a4代谢的药物较少,因此药物相互作用和随后的SAMS的风险较小。

尽管SAMS的确切病理生理机制尚不清楚,但体外研究表明,细胞内胆固醇的减少可能促进细胞膜的不稳定和裂解(Bouitbir et al. 2020)。他汀类药物也会对肌浆网钙处理产生不利影响(Lotteau等人,2019),白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B错感突变和有机阴离子转运蛋白1B1 T521C多态性的遗传变异可使某些个体易患SAMS (link等人,2008;Siddiqui et al. 2017)。他汀类药物治疗还会抑制参与线粒体电子传递的泛素途径,从而减少能量产生,增加细胞内活性氧水平(Baigent et al. 2010)。有趣的是,研究表明补充辅酶Q10(即泛醌)可以逆转他汀类药物诱导的小鼠线粒体功能障碍(Muraki et al. 2012)。这一观察结果已在人体研究中得到证实(Qu et al. 2018),这导致了辅酶Q10可能是SAMS可行的治疗方法的观点。然而,数据并不一致(Banach et al. 2015;Schaefer et al. 2004),并且没有令人信服的证据表明辅酶Q10减轻SAMS的能力。

管理SAMS患者可能具有挑战性,尽管一些策略可能有助于促进依从性。出现症状时,应停药直至症状消退。应进行肌酐激酶测定和肝功能检查,以排除终末器官损害。然后,患者可以再次接受低剂量的相同他汀类药物的治疗,或者可以试验其他他汀类药物。半衰期较长的他汀类药物,如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀,也可以每隔一天或更少的频率服用一次(Keating et al. 2013;Thompson Paul et al. 2016)。数据显示≤10mg瑞舒伐他汀每周两次可降低26%的LDL-C。诸如维生素D缺乏和甲状腺功能减退等因素应予以排除和治疗,并应进行彻底的药物协调,以确定具有显著他汀类药物相互作用的药物。此外,相当一部分经历SAMS的患者可能是由于“反安慰剂效应”,这是一种对药物或治疗的负面预期表现为真实症状的现象,与早期停药有关(Nielsen and Nordestgaard 2015)。创新的他汀类药物副作用或反安慰剂自我评估方法(SAMPSON)试验旨在测试SAMS在他汀类药物使用者中的反安慰剂效应,并发现在因他汀类药物副作用而停止他汀类药物治疗的参与者中,90%的他汀类药物引起的症状负担也是由安慰剂引起的。有了这些知识,50%先前诊断为SAMS的参与者能够在试验结束后6个月重新开始他汀类药物(Howard et al. 2021)。因此,类似的策略可用于临床实践,以减轻SAMS。

认知障碍和出血性中风

2012年,美国食品和药物管理局根据20世纪90年代和21世纪初进行的几项小型研究,发布了关于他汀类药物使用与认知障碍之间关联的黑框警告(Schultz et al. 2018)。这些副作用可能是由于某些他汀类药物(即亲脂性他汀类药物)能够穿过血脑屏障,从而导致潜在的神经毒性和认知障碍。此外,编码细胞色素P450酶、线粒体酶和内流和外排转运蛋白的基因可能解释了他汀类药物个体之间不同的认知副作用(Canestaro等,2014)。相反,在阿尔茨海默病的动物模型中,他汀类药物也被证明可以减少神经炎症和β淀粉样蛋白,这支持了他汀类药物也可能对认知功能有有益影响的概念。

尽管有早期的担忧,但来自随机对照试验和荟萃分析的当代数据发现,他汀类药物与认知副作用之间没有明确、一致的关联(Adhikari et al. 2021;Giugliano et al. 2017;Zhou et al. 2021)。事实上,心脏和雌激素/黄体酮替代研究和心血管健康研究都表明,他汀类药物的使用与老年人认知能力下降的减少有关(Bernick等人,2005;Yaffe et al. 2002)。在对7项观察性研究的荟萃分析中也观察到有益的认知效果,结论是他汀类药物的使用不仅降低了认知能力下降的风险,而且还降低了阿尔茨海默病的风险(Etminan等人,2003;Sparks et al. 2008)。鉴于研究结果存在显著的异质性,2013年ACC/AHA胆固醇指南得出结论,有证据表明他汀类药物治疗对个体的认知变化或痴呆风险没有不利影响(Stone et al. 2014)。目前,两项大型随机对照试验正在进行中,以评估他汀类药物使用对认知的影响,特别是在老年人中。老年人降脂事件和益处的实用评估(可预防)试验旨在招募20,000名≥75岁的初级预防患者,并将随机分配到阿托伐他汀40mg每日或安慰剂组。主要结局是痴呆和身体残疾。他汀类药物治疗减少老年人事件的临床试验(STAREE)将在18,000名≥70岁的患者中评估阿托伐他汀40mg与安慰剂的疗效,并将评估事件死亡或痴呆的发生以及心血管事件。这些试验应该有助于澄清有关老年人使用他汀类药物对认知影响的重要问题。

另一个神经学方面的问题是从前面提到的SPARCL试验中发现的。尽管阿托伐他汀降低了总体中风和心血管事件的发生率,但出血性中风的发生率却有小幅上升(Amarenco et al. 2006)。一些人猜测这可能是由于他汀类药物的抗血栓、纤溶多效作用(Violi et al. 2013)。然而,Ribe等人的一项研究使用了来自丹麦大型登记处的55000人的数据,在10年的随访中没有发现他汀类药物增加脑出血风险的证据(Ribe等人,2020)。目前的ACC/AHA胆固醇指南指出,这种潜在的副作用是“没有根据的”(Grundy et al. 2018)。

糖尿病

糖尿病是发生ASCVD的一个潜在危险因素,因此指南建议,无论10年ASCVD风险评分如何,40-75岁的患者至少应服用中等强度的他汀类药物(Grundy et al. 2018)。然而,临床试验和观察数据都表明他汀类药物的使用与糖尿病发病率之间存在联系,这引起了临床医生和患者的关注。在JUPITER试验中,瑞舒伐他汀组糖化血红蛋白浓度较高,与安慰剂组相比,糖尿病发生率略有增加(3.0% vs 2.4%, p = 0.01) (Ridker et al. 2008, 2012)。其他几项大型心血管临床试验显示,他汀类药物的使用与心血管疾病的风险增加有统计学意义(Rajpathak et al. 2009;Sattar et al. 2010)。这些关系似乎是时间和剂量依赖的,累积剂量和更高效力的他汀类药物都表现出更强的关系(Ko et al. 2019)。此外,在有超重和肥胖、空腹血糖受损和代谢综合征等其他危险因素的人群中,偶发糖尿病也更为常见(Waters et al. 2011, 2013)。虽然机制尚不清楚,但有可能已经有糖尿病易感性的个体越过了显性疾病的门槛。然而,接受他汀类药物治疗的患者每年新发糖尿病的风险约为0.1% (Sattar等人,2010b),主要不良心血管事件的绝对风险降低约为每年0.42%(胆固醇治疗试验学家,2012)。因此,心血管方面的益处远远超过发生糖尿病的风险,这一担忧不应被视为他汀类药物治疗的禁忌症,也不应导致他汀类药物停药(Grundy等人,2018)。

假说的挑战:非他汀类降脂疗法

尽管他汀类药物仍然是降低LDL-C和心血管事件的一线药物,但一些非他汀类降脂药物在临床护理中越来越普遍。改进- it试验帮助巩固了“越低越好”的LDL-C假说,该假说表明,与单独使用辛伐他汀相比,ezetimibe加入辛伐他汀可进一步减少主要不良心血管事件(Cannon et al. 2015)。一旦ezetimibe的疗效确定,研究人员试图将ezetimibe与他汀类药物进行比较,以评估是否可以发现类似的多效效应。Landmesser等人的研究表明,辛伐他汀改善内皮功能与降低LDL-C无关,但在接受依zetimibe治疗的患者中没有观察到这种益处(Landmesser等人,2005)。其他几项小型研究也记录了类似的发现(Fichtlscherer et al. 2006;Liu et al. 2009;Matsue et al. 2013)。然而,结果并不完全一致。Pesaro等人在比较依折替贝/辛伐他汀与辛伐他汀单药治疗的个体时,发现炎症标志物没有差异(Pesaro等人,2012)。一项类似的研究显示,在辛伐他汀中加入依折麦比对内皮功能没有影响(Westerink et al. 2013)。虽然这两项研究表明依zetimibe可以实现非ldl - c依赖效应,但样本量小的异质组限制了可解释性和可比性。

蛋白转化酶枯草杆菌素/酮素9 (PCSK9)及其在胆固醇代谢中的作用的发现导致了针对该蛋白的2种单克隆抗体的开发,有证据表明这些药物不仅可以降低LDL-C,而且可以在他汀类药物治疗中添加主要的不良心血管事件(Sabatine et al. 2017;Schwartz et al. 2018)。PCSK9抑制剂现在被FDA批准用于降低ASCVD和家族性高胆固醇血症患者的风险,当添加到最大耐受的他汀类药物中时。有趣的是,多项临床前研究发现PCSK9i具有多种潜在的抗动脉粥样硬化作用。越来越多的证据表明,PCSK9抑制会减弱促炎途径,减轻胆固醇斑块氧化应激和炎症,并降低血小板反应性,可能会减少血栓形成(Karagiannis et al. 2018)。在大型随机对照临床结局试验中评估PCSK9抑制剂的效果时,他汀类药物的疗效特征包括获益时间、斑块消退和卒中减少与他汀类药物试验相当(Yu and Liao 2022)。因此,文献表明PCSK9抑制剂也可能通过降低LDL-C以外的多种途径表现出多效性。

苯戊酸是一种非他汀类药物,以肝细胞中的胆固醇生物合成为目标,降低LDL-C。他汀类药物抑制HMG CoA还原酶,而苯甲酸抑制atp -柠檬酸裂解酶,而atp -柠檬酸裂解酶是HMG CoA还原酶在同一途径上的上游两步。鉴于苯戊酸作为前药使用,需要仅在肝脏中发现的酶激活,而不是肌肉,因此与安慰剂相比,这种药物不会导致肌肉相关副作用增加(Laufs et al. 2019)。这种药物可将LDL-C降低29% (Ballantyne et al. 2018;Goldberg et al. 2019;劳弗斯等人,2019;Ray等人,2019),以及正在进行的通过苯足酸降低胆固醇,一项acl抑制方案(CLEAR)结局试验将阐明苯足酸是否导致主要不良心血管事件的减少(Nicholls等人,2021)。CLEAR系列试验中的每一项试验都测量了苯戊酸对高敏CRP的影响,来自CLEAR Wisdom (Goldberg等人,2019)、Harmony (Ray等人,2019)、Serenity (Laufs等人,2019)和Tranquility (Ballantyne等人,2018)的证据都表明这种炎症标志物显著降低。因此,曲曲霉可能具有抗炎特性,类似于在JUPITER试验中观察到的他汀类药物治疗。此外,对上述4项CLEAR试验的汇总分析表明,与安慰剂相比,服用苯甲醚酸的患者新发和恶化的糖尿病发生率更低(Bays et al. 2020),这与之前使用他汀类药物观察到的情况不同。

他汀类药物多效性的最新进展

肠道微生物组

最近的几项研究表明,他汀类药物与肠道微生物群之间存在联系。2020年,Vieira-Silva等人证明了他汀类药物治疗可以改变微生物组的多样化。在这项研究中,一组他汀类药物初始患者的微生物群富含拟杆菌,这与全身性炎症有关,在肥胖个体中非常普遍,并与BMI相关。有趣的是,与statin-naïve患者相比,接受他汀类药物治疗的超重和肥胖患者的肠道微生物群中主要拟杆菌的比例较低(Vieira-Silva et al. 2020)。这导致人们猜测,他汀类药物治疗可能会影响肠道微生物群,并抵消下游的促炎环境,这种环境可以在超重和肥胖人群中发现。或者,他汀类药物的抗炎特性可以施加在宿主身上,从而允许建立更有利的肠道微生物群(Reichel和Knauf 2021)。2022年发表的另一项研究发现,不同肠道微生物组的他汀类药物使用者的LDL-C降低和胰岛素抵抗存在差异,这表明对他汀类药物治疗的反应可能部分是由于微生物组代谢的差异(Wilmanski et al. 2022)。

子痫前期

最近有有趣的数据显示,他汀类药物在预防先兆子痫方面有潜在的有益作用,先兆子痫是孕产妇发病和死亡的重要原因。子痫前期和ASCVD具有相似的危险因素,均以炎症和内皮功能障碍为特征(Roberts and Redman 1993)。可溶性蛋白样酪氨酸激酶-1过表达的小鼠模型会导致类似子痫前期的情况(Bergmann等人,2010),并且在子痫前期临床发展之前,在女性中观察到该蛋白的升高(Levine等人,2004,2006)。重要的是,降低可溶性fms-like酪氨酸激酶-1可逆转子痫前期的病理特征(Bergmann et al. 2010),有证据表明他汀类药物可抑制细胞因子介导的可溶性fms-like酪氨酸激酶-1的释放(Cudmore et al. 2007)。为了验证这一假设,Döbert等人将足月先兆子痫高风险妇女随机分为普伐他汀20mg组和安慰剂组,观察到尽管坚持服药,但子痫先兆发生率并未降低。此外,可溶性蛋白样酪氨酸激酶-1浓度在组间无显著差异(Döbert et al. 2021)。尽管一些人假设这些阴性结果可能是由于他汀类药物的效力低或使用时间短(Wei et al. 2021),但这项研究表明,他汀类药物对有子痫前期风险的女性可能没有多效性的有益作用。

新型冠状病毒肺炎

2019冠状病毒(COVID-19)大流行引发了一场研究风暴,人们试图找到新的治疗方法,以减轻其对发病率和死亡率的破坏性影响。在严重情况下,由于过度的炎症反应,感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV 2)可导致严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS),这可能是致命的(Li and Ma 2020)。此外,SARS-CoV 2感染还可导致严重的心血管并发症(Hansson and Libby 2006),包括中风、静脉血栓栓塞、心肌损伤、心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心力衰竭、心源性休克和心脏骤停(Xie et al. 2022)。SARS-CoV 2与肺细胞表面的血管紧张素转换酶2 (ACE2)结合,介导进入和随后的感染(Li et al. 2003;Tai et al. 2020),除了作为肾素-血管紧张素系统中的调节酶外。由于ACE2可分解促炎血管紧张素II,因此有假设认为,低水平的ACE2可能与SARS-CoV感染诱导的至少部分炎症效应有关(Long et al. 2020)。鉴于他汀类药物增加ACE2水平,一些人认为这些药物可能对改善COVID-19患者的预后有有益作用。一项使用美国心脏协会COVID-19心血管疾病登记处数据的观察性研究发现,在COVID-19住院前服用他汀类药物的患者与未服用他汀类药物的患者相比,死亡几率低16% (Daniels et al. 2021)。几项荟萃分析表明,他汀类药物使用者也有类似的益处,文献表明,他汀类药物可降低致命或严重疾病的风险(Kow和Hasan 2020),可降低进展为严重疾病或死亡的风险(onorato等人2021),并可降低硬临床结果(Scheen 2021)。尽管他汀类药物使用带来的这些可喜的多效效应似乎有利于与covid -19相关的结果,但这些研究本质上是观察性的,因果关系无法得到证实。然而,正在进行的随机对照试验将有助于进一步阐明他汀类药物在SARS-CoV 2感染中的作用(Torres-Peña et al. 2021)。



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