2023-04-27 13:30

在冲绳收集的豆叶烷、重排的豆叶烷和一种新的二萜:异辛烷

摘要

直到今天,由于大约50%的药物来自天然来源,天然产物化学,特别是寻找具有生物活性的天然成分,仍然非常重要(Newman和Cragg in J Nat Prod 83:770 - 803,2020)。本文综述了我们对琉球群岛植物中有潜力成分的持续研究工作。群岛中的岛屿因海或海峡而与外界隔绝,因此产生了岛屿特有的特有植物物种。这种独特的植物群所产生的成分的结构多样性在化学结构、生物合成和生物活性等各个方面都具有重要的科学意义。来自这种结构多样性的成分具有作为新型药物种子的巨大潜力。在我们的后续研究中,我们成功地研究了新的但非常不寻常的二萜:crotofolanes及其重新排列的品种(非crotofolane,三-crotofolane,新crotofolane)和一种新的骨架二萜(异crotofolane glucoside)的糖苷。本文综述了近年来国内外对豆烯烷的研究报道以及其他研究组对豆烯烷的研究报道。

图形抽象

介绍

琉球群岛从九州的主岛延伸到八山群岛,绵延约1000公里,屋久岛以南的渡濑线和冲绳本岛以南的八须贺线跨越了琉球群岛,将它们的动物群划分为独特的区域。同样,他们的植物区系在渡濑线被划分为九州和琉球地区。这里还生长着许多原产于琉球地区的亚热带和热带植物。距离冲绳本岛南端几百公里的咲洲群岛上有红树林等热带植物群,宫古岛、石垣岛、Iriomote岛等独特的植物资源是研究天然产物化学的宝贵材料。琉球群岛植物资源所产生的结构多样性成分远远超出了人类的想象,新成分的分离是有希望的。基于这一观点,作者一直在琉球群岛原生植物中进行具有新颖分子结构和显著生物活性的天然产物化学研究。

本文综述了在研究过程中获得的几种不同寻常的新二萜化合物的化学结构:豆叶烷及其重排品种(非豆叶烷、三豆叶烷、新豆叶烷)和新型骨架二萜糖苷(异豆叶烷糖苷)。本文还对其他研究小组关于环己烷的报告进行了总结。

Crotofolane

我们研究了产生意想不到成分的亚热带和热带植物资源的多样性。特别是,我们在琉球群岛的未利用植物资源中寻找新的成分,并进行了生物测定,以寻找其中所含的生物活性成分。在本研究过程中,我们成功地从2004年6月采集于日本冲绳县国上郡的Croton cascarilloides中分离出了一些骨架结构为“crotofolanes”的二萜,这些二萜很少被报道。

Crotofolane是一种二萜化合物,1975年Chan等从C. corylifolius[2]中首次分离到crotofolin a(1),由casbane和lathyrane经交叉环环合而成。随后,Burke等人于1979年从C. corylifolius中分离出crotofolins B、C和E (2-4), Jogia等人于1989年从C. dichogamus中分离出crotoxides A和B (5,6), Tchissambou等人于1990年从C. humananus中分离出crotohumanoxide(7)。只有这7个crotofolane被报道过,这使得它们很难被识别为一个化合物家族(图1)。其结构具有三环性,以五元环、六元环和七元环的融合结构为基本骨架。作为结构相似的化合物,在tigliane分类的phorbol衍生物由四环二萜组成,具有融合的五、七、六和三元环的基本结构,已知具有显着的生物活性。作者重点研究了稀有的二萜类crotofolanes,成功分离并确定了22个crotofolanes的结构,如图2所示[6,7,8,9,10]。首先,对化合物8和9的结构进行了一维和二维核磁共振分析,确定它们是由融合的五元、六元和七元环以及一个附加的γ-内酯环组成的crotofolanes。它们的相对立体结构最终通过x射线晶体学技术得到证实,因为这两种化合物都提供了高质量的晶体用于分析(图3)。同时,用旋光检测器对8和9水解得到的2-甲基丁酸以及市售的(S)-(+)-2-甲基丁酸进行HPLC分析。由此确定了8和9中2-甲基丁酸的绝对构型为s。本实验首次尝试测定了crotofolane二萜的绝对构型。此外,为了确定其他环烷的绝对构型,采用了一种更一般的方法。从α,β-不饱和γ-内酯片段得到的ECD光谱中的正棉花效应经验表明,9位的绝对构型为S[11,12]。对不同位置双键和环氧环分别为18、22、29和23、24、27、28的crotofolanes的结构也进行了仔细的测定。通过x射线晶体学分析确定化合物18的绝对结构(图4),然后应用改进的Mosher方法[13]。化合物22、23、27和28预计是由C-5和C-6之间的环氧环裂解形成的。为了确认这些羟基的几何形状;由此形成的crotocascarin n5,9,11 -三o -乙酸(23a)进行了x射线晶体分析(图5),通过ECD光谱254 nm处的正棉花效应和HPLC对2-甲基丁酸部分的手性分析,确定了23的绝对构型与其他crotofolanes相同。

图1
figure 1

先前报道的crotofolane的结构:crotofolin A (1);crotofolins B, C和E (2-4);鳄鱼毒素A和B (5,6);和crotohumanmanoxide (7)

图2
figure 2

crotocascarins A-V的结构(8-29)

图3
figure 3

crotocascarin A(8:左)和crotocascarin B(9:右)的ORTEP图

图4
figure 4

crotocascarin K(18)的ORTEP图

图5
figure 5

crotocascarin O triacetate (23a)的ORTEP图

重排丁丁烯(非丁丁烯、三丁丁烯、新丁丁烯)和新型骨架二萜(异丁丁烯)

作者还报道了重排的丁烯烷-非丁烯烷[crotocascarins α -γ(30-32)]、三丁烯烷[crotocascarins δ(33)]和新丁烯烷[neocrotocascarins(34)]以及一种新型骨架二萜苷[异丁烯烷糖苷(35)],如图6所示。由于其核磁共振谱与丁烯烷相似,因此对其环结构进行了仔细的分析。得到了高质量的30和34乙酸酯(34a)晶体,并通过x射线晶体学证实了它们的结构(图7)。因此,30和34的结构被确定为非crotofolane和重排crotofolane(由五、六、六元环和一个γ-内酯融合在一起)和新crotofolane(由五、六、七元环和两个γ-内酯组成的重排crotofolane)。根据扩展的核磁共振光谱分析,35被确定为异辛烷的糖苷,异辛烷是一种新的骨架,在9位有一个异丙基,通过与异辛烷骨架不同的裂解方案衍生而来(详见后一节,生物合成途径的考虑)。在最新的报告中,通过对比实验ECD谱和td - dft计算ECD谱(图8),确定了33个井的绝对构型。

图6
figure 6

藏红花蓖麻素α -δ(30-33)、新藏红花蓖麻素(34)和异藏红花福烷糖苷(35)的结构

图7
figure 7

藏红花酪虫蛋白α(30:左)和新藏红花酪虫蛋白醋酸酯(34a:右)的ORTEP图

图8
figure 8

crotocascarin δ(33)的实验ECD谱(红色实线)和虚拟化合物33a的计算ECD谱(黑色实线)

有限公司从丁丁烯到非丁丁烯、三丁丁烯和新丁丁烯的生物合成途径的探讨

图9显示了重排胡萝卜烯烷的推定生物合成途径。注意,假设30和34的生物合成途径之后有不同的环化位点,如图9的9/10 C-C键断裂后再循环过程中的途径a和b所示(图9)。此外,假定33遵循了30的8位乙酰基被羟基取代的生物合成途径。图10显示了假定的异氯叶烷骨架的生物合成途径。在生物合成环化和解理方面,鼠李烯烷和由麻疯烷衍生的水仙烷以及由麻疯烷衍生的丁烯烯和异丁烯烯的关系值得关注。

图9
figure 9

形成非胡萝卜叶烷、三胡萝卜叶烷(路线a:实线箭头)和新胡萝卜叶蛋白(路线b:虚线箭头)的合理生物合成途径

图10
figure 10

一种由GGPP形成异辛烷的可行生物合成途径


目录


摘要
介绍
Crotofolane
重排丁丁烯(非丁丁烯、三丁丁烯、新丁丁烯)和新型骨架二萜(异丁丁烯)
有限公司 从丁丁烯到非丁丁烯、三丁丁烯和新丁丁烯的生物合成途径的探讨
推进crotofol烷相关化合物及其生物活性的研究
结论
参考文献
致谢
作者信息




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推进crotofol烷相关化合物及其生物活性的研究

本文介绍了从琉球群岛原生植物的化学成分研究中获得的具有特殊结构的新化合物。在我们的研究之前,只有7个crotofolanes被报道,尽管在那之后,其他研究小组开始报道crotofolanes的分离。2013年,Chavez等人从C. caracasanus[15]中报道了crotocarasins A-D(36-39),同年,Silva-Filho等人从C. argyrophyllus[16]中报道了4种crotofolanes(40-43)。2014年,Maslovskaya等人从C. insularis[17]中报道了EBC-233、EBC-300、EBC-240和EBC-241(44-47),而2017年,Aldhaher等人从C. dichogamus[18]中报道了crotodichogamoins A和B(48,49)。2018年,Gao等报道了中国云南省C. cascarilloides中的cascarinoids A-C(50-52), 2022年,Terefe等报道了C. meggalocarpus[20]中的1β-acetoxy-3β-chloro-5α, 6α-dihydroxycrotocascarin L和11β-acetoxycrotocascarin L (53-54);也报道了C. dichogamus[21]中的crotocascarin ω(55)(图11)。其中,EBC-233、EBC-300、EBC-240、EBC-241、蓖麻子碱A-C和1β-乙酰氧基-3β-氯-5α、6α-二羟基蓖麻子碱L具有独特的结构性质,如下所示。化合物44和45在6/14碳之间具有过氧桥接结构,46和47在1/14碳之间具有裂解结构,50-52具有酪胺部分的结构,53具有一个氯原子作为杂原子。最近的一份报告指出,生物活动的研究日益引起人们的兴趣。据报道,化合物51-52在体外对B淋巴细胞和T淋巴细胞增殖具有免疫抑制活性。化合物51和52分别在16.27 μM和10.29 μM浓度下抑制lps诱导的b细胞IC50的增殖,化合物52在6.14 μM浓度下抑制cona诱导的t细胞IC50的增殖。化合物17、53和55分别在28 nM、5.5 nM和5.3 nM浓度下对HIV-1EIIIB的IC50表现出显著的抗逆转录病毒活性[20,21],这些研究小组将在未来得到进一步的结果。

图11
figure 11

最近报道的crotofolanes结构:crotocarasins A-D (36-39);四种crotofolanes(没有琐碎的名称)(40-43);EBC-233, EBC-300, EBC-240和EBC-241 (44-47);crotodichogamoins A和B (48,49);cascarinoids A-C (50-52);1 - β-乙酰氧基-3 - β-氯-5α,6α-二羟基环虫cascarin L和11 - β-乙酰环虫cascarin L (53,54);和crotocascarin ω (55)

结论

crotofolane的化合物族及其部分生物活性的研究花了大约半个世纪的时间。今后将陆续报道进一步的分离纯化,揭示更多有用的生物活性。此外,由于在云南采集的山核桃中也分离到了crotofolane酪胺酰胺[19],因此研究这些山核桃种间的亲缘关系具有重要意义。本论文所发现的新天然化合物类群的候选化合物,如环己烷、三环己烷、新环己烷、异环己烷等,有望被越来越多的分离出来,被公认为新的天然化合物类群,并具有重要的生物活性。



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